Volume 5, Issue 1 / April 2019
reviews
A PPI-kezelésre refrakter GERD: mi a megoldás?
A savfüggő kórképek kezelésének „aranystandardját” a protonpumpa-gátlók (PPI-szerek) képezik. A PPI-kezelés ellenére a betegek egy részében fennmaradnak a refluxos tünetek. A PPI-kezelés sikertelensége esetén gondosan ki kell elemezni a lehetséges okokat.

PPI-kezelésre refrakter betegek esetében számos terápiás lehetőség áll rendelkezésünkre. A GERD-betegek speciális alcsoportjainak kezelésében a H2-receptor-antagonista (H2RA) kiegészítő kezelés szerepe felértékelődhet.

Kulcsszavak: savfüggő kórkép, gastrooesophagealis refluxbetegség, PPI-refrakter GERD, protonpumpa- gátló, H2-receptor-antagonista, alginát

 

 

PPI-refractory: what can be the solution?

Proton pump inhibitors (PPIs) represent the „gold-standard” therapy in acid-related disorders. However, refractory GERD may affect a subgroup of patients who take PPI therapy. The potential mechanisms for failure of PPI treatment should be carefully evaluated. There are several therapeutic options for patients who failed PPI therapy. In special subgroups of refractory patients the role of additional H2-receptor antagonist (H2RA) therapy can have an impact.

Keywords: acid-related disorder, gastroesophageal reflux disease, PPI-refracter GERD, proton pump inhibitor, H2-receptor antagonist, alginate

A nyelőcsőrefux-betegség (GERD) klinikai jelentősége a gyakoriságából, az életminőséget rontó klinikai tünetekből, és a szövődmények relatív magas arányából adódik. Az elmúlt időszakban a GERD osztályozásáról, kórisméjéről és kezeléséről számos nemzetközi és hazai útmutató, közlemény született (1–6).

Jó ismert tény, hogy a protonpumpa-gátlók (PPI-szerek) a leghatékonyabb savszekréciógátlók, a PPI a savfüggő kórképek kezelésének „aranystandardja”. Számos nemzetközi vizsgálat igazolta, hogy erozív GERD-ben az endoszkópos gyógyulási arány eléri vagy akár meghaladja a 80-90%-ot. Az utóbbi években azonban kiderült, hogy a PPI-kezelés ellenére a GERD-betegek akár 40%-ában fennmaradnak a tünetek (78).

A PPI-refrakter GERD jelentőségét alátámasztja, hogy két nemrég lezajlott rangos nemzetközi Konferencián (Európai Gasztroenterológiai Kongresszus, UEGW-2018, Bécs és European Bridging Meeting in Gastroenterology-2018, Berlin) a kérdés kiemelt témaként szerepelt.

A szakirodalomban a kezelés eredménytelenségének definíciójára számos javaslat született. A bizonytalan meghatározás mellett az is hangsúlyozandó, hogy a sikertelenség elsősorban a betegek szubjektív megítélésén alapul. A leginkább elfogadott meghatározás szerint PPI-refrakteritásról akkor beszélhetünk, ha dupla dózisú, 12 hetes PPI-kezelés mellett nem következik be a típusos refluxos tünetek (gyomorégés és/vagy savas regurgitáció) legalább 50%-os javulása (9–13).

Egy nemrég közölt olasz vizsgálat szerint a valós PPI-refrakteritás prevalenciája alacsonyabb, mint korábban gondoltuk. Az ún. NERONE multicentrikus, prospektív olasz vizsgálatba 573 refluxos tünetekkel rendelkező beteget vontak be, közülük kezdetben 92 beteget „PPI-refrakternek” tekintettek. A kezdeti „refrakternek” tekintett betegeknél további 8 hetes emelt dózisú PPI-kezelést követően a nem megfelelő terápiás választ mutató csoport esetében 24 órás intraluminális impedancia és pH-mérést végeztek. Ennek során arra a következtetésre jutottak, hogy a való „PPI-refrakteritás” a betegek csupán 20%-ában állapítható meg (14).

A PPI-kezelés eredménytelenségének lehetséges okait az 1. táblázat foglalja össze.

A kezelés sikertelenségének legfőbb oka a helytelen kórisme. Az esetek jelentős részében a „fals-refrakteritás” hátterében egyidejűleg fennálló funkcionális emésztőszervi tünetekkel (funkcionális gyomorégés, funkcionális dyspepsia, IBS) is számolni kell.

A funkcionális panaszok mellett más jellegű eltérésről (pl. meglassult gyomorürülés, achalasia, eozinofil oesophagitis, nyelőcső-hiperszenzitivitás, enyhe-savas reflux), másrészt organikus okról (pl. nagyméretű hiatus herniáról) lehet szó. Idős betegekben első alkalommal jelentkező súlyos oesophagitis esetén mindig gondolnunk kell gyógyszerek (pl. antibiotikumok: doxycyclin, clindamycin, nem szteroid gyulladásgátló, káliumsó, vas-szulfát, kinidin, biszfoszfonát) által okozott ún. „pill” oesophagitisre. A kezelés sikertelensége esetén a beteg nem megfelelő együttműködését (nem megfelelő compliance) is feltétlenül számításba kell vennünk. A kezelés eredménytelenségét a PPI bevételének nem megfelelő időpontja, a PPI-szer csökkent biohasznosulása vagy gyors metabolizmusa is befolyásolhatja, de pszichológiai okokkal is számolni kell.

 

A PPI-kezelésre refrakter GERD lehetséges terápiája 

Standard dózisú PPI-kezelésre refrakter esetekben a lehetséges kezelési stratégiákat a 2. táblázat foglalja össze. A PPI-kezelés sikertelensége esetén mindig ellenőrizzük a feltételezett GERD diagnózisának helyességét, gon­dosan elemezzük az eredménytelenség lehetséges okait (1. táblázat).

Az életmódbeli tanácsok önmagukban rendszerint nem elégségesek, de betartásukkal növelhető a PPI-kezelés hatékonysága és csökkenthető a refrakter esetek aránya (15).

Az esetek egy részében a PPI dózisának növelése mellett a PPI-váltás is sikerhez vezethet. A sikertelenség hátterében az ún. „éjszakai saváttörés” jelensége is állhat. A standard vagy napi kétszeri PPI-dózis ellenére is jelentkező éjszakai panaszok esetén az este, lefekvés előtt alkalmazott H2-receptor-antagonista (H2RA) kezelés megszüntetheti az ún. „éjszakai saváttörést” („acid breakthrough”) (16–18). Egy friss amerikai konszenzus szerint a saváttörés jelensége mellett, reflux hiperszenzivitás és egyidejű hiatus hernia esetében is az első választandó stratégia az esti kiegészítő H2RA-kezelés bevezetése. A rangos amerikai szakértők által megfogalmazott konszenzus értelmében a H2RA szerepe felértékelődhet a GERD-betegek speciális alcsoportjainak kezelésében (19).

Refrakter esetekben szóba jöhet a baclofen (GABA-receptor-antagonista) kezelés, a visceralis fájdalomcsillapítás (triciklikus antidepresszáns, SSRI-kezelés), de bizonyos esetekben akár a pszichoterápia, kognitív kezelés, relaxáció, akupunktúra is javulást eredményezhet.

Mivel az alginátok mechanikai barrierként működnek, megakadályozhatják a savas gyomortartalom visszaáramlását. Az alginátok kedvező fizikai (mechanikai) hatása refrakter esetekben (különösen hiatus hernia jelenlétében) sikeresen kiegészítheti a PPI kezelést (2021).

A fentiek alapján elmondható, hogy az ún. „PPI-refrakter” GERD-betegek aránya kevesebb (20%), mint azt korábban gondoltuk. Ez a betegcsoport nem tekinthető homogénnek, ezért a kezelést mindig személyre szabottan (a tünetek, a háttérben meghúzódó kórélettani eltérések, valamint a betegek elvárásai alapján) kell meghatározni.

A gyógyszeres kezelés tartós eredménytelensége esetén az antireflux-műtétet is mérlegelni kell (22–25). Az antireflux-műtét legfontosabb javallatait a 3. táblázat foglalja össze.

Az új amerikai konszenzus értelmében az antireflux-műtétet csak körültekintően szelektált betegcsoport számára szabad felajánlani (elsősorban a klinikai tünetek mellett dokumentálhatóan jelen lévő volumen savas reflux és nagyméretű hiatus hernia esetében). Reflux hiperszenzitivitás esetén az antireflux-műtét csak kivételes esetekben ajánlható fel, míg dominálóan funk­cionális tünetek (funkcionális gyomorégés, funkcionális dyspepsia, IBS) esetében az antireflux-műtét ellenjavallt (19).

Irodalomjegyzék:
1. Vakil N, van Zanten SV, Kahrilas P, Dent J, Jones R. The Montreal definition and classification of Gastro-Esophageal Reflux Disease (GERD) – a global evidence-based consensus. Am J Gastroenterol 2006; 101: 1900–1920.
2. Herszényi L. A GERD új osztályozása. Magy Belorv Arch 2008; 61(suppl 1): 103–105.
3. Herszényi L, Rosztóczy A, Wittmann T, Tulassay Z. A gastrooesophagealis refluxbetegség kórisméje és kezelése: a Magyar Gasztroenterológiai Társaság és a Gasztroenterológiai Szakmai Kollégium állásfoglalása. Magyar Belorv Arch 2011; 64: 195–202.
4. Bakucz T, Weiszenberger O, Virág A, Herszényi L. Protonpumpa-gátlók alkalmazása: mindig helyes a javallat? Central European J Gastroenterol Hepatol 2017; 3: 41–44.
5. Herszényi L. A protonpumpagátló “overuse” és a “step-down” terápia kivitelezésének  szempontjai a mindennapi gyakorlatban. Háziorvos Továbbképző Szemle 2018; 23: 1–4.
6. Herszényi L. A GERD-kezelés gyakorlati szempontjai: van-e érdemi változás a montreali konszenzus óta? Orvostovábbképző Szemle 2018; 10: 45–50.
7. Baldi F. PPI-refractory GERD: an intriguing probably overestimated phenomenon. Curr Gastroenterol Rep 2015; 17: 451.
8. Juhász M, Tulassay Z. Reasons for proton-pump-inhibitor failure in the treatment of gastroesophageal reflux disease. Orv Hetil 2008; 149(40): 1881–1888.
9. Chey WD, Mody RR, Izat E. Patient and physician satisfaction with proton pump inhibitors (PPIs): are there opportunities for improvement? Dig Dis Sci 2010; 55: 3415–3422.
10. Fass R, Gasiorowska A. Refractory GERD: what is it? Curr Gastroenterol Rep 2008; 10: 252–257.
11. Kahrilas PJ, Boeckxstaens G. Failure of reflux inhibitors in clinical trials: bad drugs or wrong patients? Gut 2012; 61: 1501–1509.
12. van Zanten SJ, Henderson C, Hughes N. Patient satisfaction with medication for gastroesophageal reflux disease: systematic review. Can J Gastroenterol 2012; 26: 196–204.
13. Sifrim D, Zerbib B. Diagnosis and management of patients with reflux symptoms refractory to proton pump inhibitors. Gut 2012; 61: 1340–1354.
14. Ribolsi M, Cicala M, Zentilin P, Neri M, Mauro A, Efthymakis K, Petitti T, Savarino V, Penagini. Prevalence and clinical characteristics of refractoriness to optimal proton pump inhibitor therapy in non-erosive reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2018; 10:1074–1081.
15. Fass R. Therapeutic options for refractory gastroesophageal reflux disease. J Gastroenterol Hepatol 2012; 27: Suppl. 3: 3–7.
16. Peghini PL, Katz PO, Castell DO. Ranitidine controls nocturnal acid breakthrough on omeprazole: a controlled study in normal subjects. Gastroenterology 1998; 115: 1335–1339.
17. Wang Y, Pan T, Wang Q, Guo Z. Additional bedtime H2-receptor antagonist for the control of nocturnal gastric acid breakthrough. Cochrane Database Syst Rev 2009; 4: CD004275.
18. Hillman L, Yadlapati R, Thuluvath AJ, Berendsen MA, Pandolfino JE. A review of medical therapy for proton pump inhibitor nonresponsive gastroesophageal reflux disease. Dis Esophagus 2017; 30(9):1–15.
19. Yadlapati R, Vaezi MF, Vela MF, Spechler SJ, Shaheen NJ, Richter J, Lacy BE, Katzka D, Katz PO, Kahrilas PJ, Gyawali CP, Gerson L, Fass R, Castell DO, Craft J, Hillman L, Pandolfino JE. Management options for patients with GERD and persistent symptoms on proton pump inhibitors: recommendations from an expert panel. Am J Gastroenterol 2018; 113(7): 980–986.
20. Székely H. Antacidák és algináttípusú készítmények az enyhe refluxbetegség kezelésében. Magy Belorv Arch 2011; 64: 17–24.
21. Herszényi L, Rosztóczy A, Kalabay L, Wittmann T, Tulassay Z. A savtasak jelentősége gastrooesophagealis reluxbetegségben. Magy Belorv Archívum 2014; 67: 11–14.
22. Thijssen AS, Broeders IAMJ, de Wit GA, Draaisma WA. Cost-effectiveness of proton pump inhibitors versus laparoscopic Nissen fundoplication for patients with gastroesophageal reflux disease: a systematic review of the literature. Surg Endosc 2011; 25: 3127–3134.
23. Garg SK, Gurusamy KS. Laparoscopic fundoplication surgery versus medical management for gastro-oesophageal reflux disease (GORD) in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2015; (11): CD003243.
24. Hillman L, Yadlapati R, Whitsett M, Thuluvath AJ, Berendsen MA, Pandolfino JE. Review of antireflux procedures for proton pump inhibitor nonresponsive gastroesophageal reflux disease. Dis Esophagus 2017; 30(9):1–14.
25. Lødrup A, Pottegård A, Hallas J, Bytzer P. Use of proton pump inhibitors after antireflux surgery: a nationwide register-based follow-up study. Gut 2014; 63(10):1544–1549.