Volume 1, Issue 4 / December 2015
reviews
A Clostridium difficile fertőzés növekvő jelentősége
A Clostridium difficile (CDI) fertőzés előfordulásában és súlyosságában drámai növekedés figyelhető meg az elmúlt két évtizedben, ami részben a NAP1/BI/027 törzs elterjedésével függ össze. A CDI nosocomialis fertőzés, elsősorban antibiotikum kapcsán alakul ki, de egyre gyakrabban alakul ki kórházon kívül, illetve olyan közösségekben, ahol korábban ritkán fordult elő. A kezelés függ a betegség súlyosságától és a kiújulás kockázatától. Súlyos, illetve szövődményes esetekben vancomycin ajánlott. Számos új kezelési lehetőség áll rendelkezésre, ezek közül a legfontosabbak a fidaxomicin, illetve a széklet-transzplantáció. A széklet-transzplantáció rekurrens esetekben a tünetek gyors javulását eredményezi, súlyos esetekben a helye még nem tisztázott. Komoly kihívást jelent a megelőzés, ezek közül a legfontosabbak a racionális antibiotikum-alkalmazás, illetve az infekciókontroll.
A Clostridium difficile fertőzés (CDI) az elmúlt másfél évtizedben a fejlett országokban az egyik legkomolyabb infektológiai problémát jelenti. A kórkép előfordulásában, súlyosságában drámai változásokat látunk. Az incidencia az elmúlt két évtizedben megsokszorozódott, olyan populációkban is megjelenik, ahol korábban ez alig fordult elő. A háttérben az időskorú lakosság arányának növekedése, a kiterjedt antibiotikum-használat, a protonpumpa-gátlók, citosztatikus kezelések mind gyakoribb alkalmazása mellett a 2000-es évek elején először kimutatott hipervirulens, NAP1/B1/027 törzs elterjedése lehet. A kórkép jelentőségének növekedése a nemzetközi és hazai szakirodalomban is érzékelhető (1–4).
 
Epidemiológia
 
A Clostridium difficile tipikusan nosocomialis kórokozó, ami döntően kórházi fertőzéseket okoz. A közösségben kialakult esetekben is sokszor kórházi kezelés előzi meg a kialakulást. Az incidencia az elmúlt két évtizedben rohamosan nő, nehezen uralható kórházi járványokkal, ami helyenként osztályok lezárását is szükségessé teszi. A CDI előfordulása már megelőzi az MRSA-fertőzésekét, jelenleg a leggyakoribb nosocomiális fertőzésként tartják számon (5). Ma az Egyesült Államokban évente mintegy 500 000 CDI-esetet regisztrálnak, a CDI-vel kapcsolatos halálesetek száma 30 000 körül van (6). A nyugat-európai adatok hasonlók. Az esetek nagyobb részét kórházakban, illetve ápolási intézményekben regisztrálták, 2009-ben az USA-ban az összes kórházi felvétel 1%-a CDI miatt történt. A betegség legsúlyosabban a 65 év felettieket érinti, a halálozás döntően közülük kerül ki. Ugyanakkor úgy tűnik, hogy egyes régiókban a növekedés megállt (7), ami talán a szigorúbb preventív intézkedésekkel hozható kapcsolatba.
Az Epinfo adatok szerint 2012-ben Magyarországon 4505 sporadikus CDI-esetet jelentettek, 22,3%-os halálozással. Ugyanebben az évben 21 kórházi járványt jegyeztek fel, a járványokban a halálozás 3,9% volt (8).
Epidemiológiai szempontból jelentős változás, hogy egyre nő a területen szerzett esetek száma (9), illetve a betegség olyan populációkban is egyre gyakoribb, ahol korábban alig fordult elő, így gyerekekben, szülés körüli nőkben. Egy amerikai felmérés szerint egy adott régióban a 2010-ben észlelt CDI 10 342 eset 32%-a volt területen szerzett (10). A hazai vizsgálatok hasonló képet mutatnak (11).
A CDI egyre nagyobb anyagi terhet is jelent az egészségügynek. Egy 2006-os Európai szakértői felmérés alapján Európában, 457 millió lakost számolva, a CDI direkt költségei évi 3000 millió euróra becsülhetők, ebben nincsenek benne az indirekt költségek, területi esetek, idős otthonok betegei.
 
Rizikótényezők
 
A CDI kialakulásában a toxintermelő baktériummal történt fertőzésen kívül számos rizikótényezőnek van szerepe: hospitalizáció, magasabb életkor, súlyos alapbetegség, műtétek, kemoterápia, mesterséges táplálás, immuntényezők (1. táblázat). A betegség kialakulásában fontos az A- és B-toxin, a törzsek egy része egy harmadik, „binary” toxint is termel, amely súlyosabb betegséggel, nagyobb halálozással jár. A patomechanizmusban a legfontosabb a kolonizációs rezisztencia károsodása, amelynek oka leggyakrabban antibiotikum-szedés (12). Bár a különböző penicillinek, cefalosporin szedéssel kapcsolatban észlelik a legtöbb CDI-esetet, a súlyos, hipervirulens NAP1/B1/027 törzzsel kapcsolatos esetek többnyire fluorokinolonok szedéséhez köthetők (2. táblázat). A NAP1/B1/027 törzs rezisztens fluorokinolonokra, több toxint termel, több spórát képez, fokozott a fertőzőképessége, súlyosabb betegséget okoz. Hazai felmérések is az elmúlt évtizedben a binary toxint termelő, illetve 027 ribotípusba tartozó hipervirulens törzs gyors termelését mutatják (2). Érdemes tudni, hogy aminoglikozidok, sulfonamidok, makrolidek, illetve tetracyclinek kevésbé kockázatosak. Lényeges változás, hogy a CDI-esetek egyre nagyobb hányadában nem szerepel antibiotikum-szedés. Fontos az antibiotikum-kezelés időtartama és az alkalmazott antibiotikumok száma (kombinált kezelés) is. A hasmenés leggyakrabban a kezelés 3-4. napján jelenik meg, de kialakulhat egy nap, vagy akár 2-3 hónap után is.
A gyomorsav fontos szerepe a lenyelt patogének elpusztítása. Biológiailag kézenfekvő, hogy a savtermelést visszaszorítva a gasztrointesztinális traktusba több kórokozó jut be. A gyomorsav elpusztítja a C. difficilét és semlegesíti a toxinját is. Kimutatták, hogy a protonpumpa-inhibitorok (PPI) szedése növeli a CDI kockázatát, mind az incidens, mind a rekurrens esetekét (13). A hospitalizált betegek, különösen az idősebb, multimorbid betegek jelentős része antibiotikumot és PPI-t is kap.
 
Klinikum
 
Clostridium difficile fertőzésről akkor beszélünk, ha heveny kezdetű hasmenésről van szó, a toxintermelő törzs, vagy a toxin kimutatható a beteg székletéből, pseudomembranosus colitis endoszkópos és hisztológiai jelei megfigyelhetők, illetve a hasmenés egyéb oka kizárható.
A CDI klinikai képe rendkívül változatos lehet, a tünetmentes hordozó állapottól a toxikus megacolonig.
Enyhe CDI-ben sokszor az egyetlen tünet a (vizes) hasmenés. Középsúlyos betegségben jellemző a gyakori, vizes, többször véres, bűzös (lóistállóra emlékeztető szagú) hasmenés, többnyire általános tünetekkel: hányinger, hányás, hasi fájdalom, mérsékelt láz, leukocytosis (15×109/l-ig).
Az összes CDI-eset mintegy 10-15%-a súlyos. Jellemző a profúz, bűzös hasmenés mellett hányás, erősebb hasi fájdalom, hasi disztenzió, komolyabb általános tünetek: magasabb láz, dehidráció. A laboratóriumi leletekben leukocytosist (>15×109/l) hypalbuminaemiát (<25 mg/l), emelkedett szérum kreatininértéket (kezdetinek több mint másfélszerese), sokszor anémiát, magas CRP-értéket látunk, endoszkóposan többnyire pseudomembranosus colitist.
Fulmináns colitisben profúz hasmenés, vagy éppen ileus tünetei, erős hasi fájdalom, peritonitis, hemodinamikai instabilitás, sokk jelei alakulhatnak ki. Gyakran extrém leukocytosis (fvs. >35×109/l), vagy leukopenia (<4×109/l), emelkedett laktátszint (>5 mmol/l) figyelhető meg. A folyamat előrehaladásával toxikus megacolon, perforáció alakulhat ki, magas halálozással.
Újabban a súlyosság mellett kedvezőtlen prognosztikus tényezőket is megjelölnek: magas életkor, emelkedő szérum laktátszint, súlyos társbetegségek.
 
Rekurrencia
 
Rekurráló CDI-ről akkor beszélünk, ha az antibiotikum-kezelésre a tünetek teljesen megszűnnek, majd a kezelés elhagyása után 8 héten belül visszatérnek. Rekurráló CDI-re az esetek 20-25%-ában számíthatunk. Az első relapszus után az újabb visszaesés esélye 45-65%. 
A rekurrencia oka nem tisztázott. Spórák perzisztálása, reinfekció mellett a humorális immunválasz elégtelensége a leginkább gyanúsított tényezők, de a CDI kezelésére adott antibiotikum okozta további kolonizációs rezisztenciakárosodás is felelős lehet. A visszaesés legfontosabb rizikófaktorai: első relapszus, hospitalizáció, folytatólagos, vagy újabb antibiotikum-kezelés, savcsökkentők, időskor, súlyosabb társbetegségek, humorális immunitás zavara.
 
Diagnosztika
 
A CDI diagnosztikája a klinikai tünetekből indul ki. CDI irányában székletvizsgálat csak hasmenéses széklet esetén indokolt. Az epidemiológiai, morbiditási adatok alapján minden hasmenéses betegnél indokolt CDI irányában a mikrobiológiai vizsgálat, ha antibiotikumot szed, vagy megelőzően szedett, ha több mint 3 napja került kórházba, vagy a megelőző 3 hónapban egészségügyi intézményben ápolták, ha igazolt CDI-je volt, illetve minden IBD beteg heveny fellángolásánál.
A laboratóriumi diagnosztika a C. difficile toxin(ok), vagy a toxintermelő törzs kimutatását jelenti. Fontos, hogy a toxin szobahőmérsékleten 2 óra alatt lebomlik, ezért 4 Celsius fokra lehűtve kell eljuttatni a laboratóriumba. A CDI laboratóriumi igazolására több lehetőség van.
A szokásos gyakorlat az A-, illetve B-toxin enzim immunoassay (EIA), vagy immunkromatográfiás (IC) kimutatása, bár ennek érzékenysége elmarad a PCR-től. A glutamát-dehidrogenáz (GDH) meghatározás (EIA) érzékeny módszer, de nem alkalmas a toxintermelő és toxint nem termelő törzsek elkülönítésére, csakúgy, mint a tenyésztés (14). A legszenzitívebb és legspecifikusabb a PCR-kimutatás, ami költséges (15).
A pseudomembranosus colitis kolonoszkópos kimutatása diagnosztikus értékű, de erre ilyen indikációval ritkán kerül sor.
 
Kezelés (15)
 
A CDI kezelése indokolt, amennyiben típusos klinikai kép mellett a széklet toxinvizsgálat eredménye megerősítette a diagnózist. Akkor is megkezdhetjük (sőt súlyosabb esetekben meg kell kezdeni) az empirikus kezelést, ha a kórelőzmény, klinikai adatok alapján alapos a CDI gyanúja, és még nem áll rendelkezésünkre a laboratóriumi vizsgálat eredménye. Nem indokolt a tünetmentes egyén kezelése.
A kezelést befolyásolja, hogy az első eseményről, vagy rekurrens betegségről van szó, a betegség súlyossága, a beteg kora, általános állapota, társbetegségei.
Az általános teendők közül ki kell emelni az infekciókontroll intézkedéseket.
Fontos a folyadék-elektrolit veszteség korrigálása, az adekvát szupportív kezelés. Lehetőség szerint orálisan, vagy enterálisan kell táplálni a beteget az enterocyták anyagcseréjének biztosítása és a mikrobiális egyensúly visszanyerése érdekében.
Célszerű elhagyni a kórkép kialakulását „elősegítő” antibiotikumot. Az antibiotikum további adása növeli a súlyos, illetve a rekurrens CDI kockázatát, elhúzódóvá teszi a hasmenést. Ha az antibiotikum elhagyása nem lehetséges, olyan antibiotikummal célszerű helyettesíteni, amelynél a CDI kockázata kisebb. Ugyancsak ajánlatos elhagyni a savcsökkentőket, motilitásgátlókat.
A kezelés hatékonyságát a tünetek változásából mérjük le. Klinikai válasznak tekintjük, ha a székletszám csökken, formáltabb. Gyógyulásnak tekintjük, ha a hasmenés megszűnik, és két napig nem tér vissza. Ilyenkor nem indokolt „felszabadító” székletvizsgálat.
 
Kezdeti (iniciális) CDI gyógyszeres kezelése (15, 16)
 
Nem súlyos betegség
 
Első szerként orális metronidazol ajánlott 3×500 mg 10 napig. Ha 5-7 nap alatt nincs javulás, orális vancomycin javasolt (4×125 mg) 10 napig. Nem súlyos betegségben a metronidazol és a vancomycin hatékonysága lényegében azonos, ugyanakkor a vancomycin nagyságrenddel költségesebb (17). Nem igazolható, hogy metronidazol kezelést követően magasabb lenne a rekurrens esetek aránya (18). Metronidazol-intolerancia esetén, a terhesség első trimeszterében és szoptató anyáknak orális vancomycin ajánlott.
 
Súlyos betegség
 
Orális vancomycin adása javasolt 4×125 mg adagban, 10 (-14) napig. Amennyiben nincs javulás néhány nap alatt, a vancomycin dózisa 4×500 mg-ra emelhető (bár nincs bizonyíték, hogy ez eredményesebb lenne). Ilyenkor 3×500  mg metronidazol iv., valamint 100 ml fiziológiás sóoldatban, enémában adott vancomycin is megkísérelhető 3×500 mg-ban. Nincs bizonyíték, hogy fulmináns colitisben a fidaxomicin hatékony lenne.
A súlyos CDI széklet-transzplantációval történt hatékony kezeléséről egyre több közlés található az irodalomban, bár a hivatalos ajánlásokban, ebben az indikációban még nem szerepel.
Ha a klinikai kép nem javul, illetve romlik, szövődményes betegség fenyeget, műtéti kezelés mérlegelendő. Leggyakrabban alkalmazott műtéti eljárások: subtotalis colectomia és ileostoma, újabban tehermentesítő ileostoma + colon lavage.
 
Rekurráló CDI kezelése
 
Első kiújulás esetén az első epizódra adott antibiotikum (metronidazol 3×500 mg 10 [-14] napig, vagy vancomycin 4×125 mg 10 [-14] napig) javasolt. Ismételt kiújulás esetén vancomycin 4×125 mg adagban 10 (-14) napig, majd a szer fokozatos, illetve intermittáló elhagyása.
A fidaxomicin szűk spektrumú, baktericid hatású, makrociklikus antibiotikum. Elsősorban rekurráló CDI-ben javasolt az adása 2×200 mg dózisban. A vancomycinhez képest csökkenti az újabb relapszusok kockázatát. Hátránya a magas költség.
Harmadik kiújulásnál a legtöbb nemzetközi ajánlás (így pl. az Európai ajánlás, FDA, NICE guideline) szerint ajánlott a széklet-transzplantáció.
A probiotikumok alkalmazása rendkívül elterjedt, legfőképpen az antibiotikum-asszociált hasmenés (AAD) prevenciójában, kezelésében. Elméletileg kedvező hatásaik (intesztinális flóra kedvező befolyásolása, intesztinális barrier védelme, antimikrobás hatások) ellenére az eddigi vizsgálatok ellentmondásos és bizonytalan hatást mutattak az AAD megelőzésében (néhány készítménnyel), míg a CDI prevenciójára nincs bizonyíték. A kezelésben csupán a recidiváló esetekben mutattak ki csekély kedvező hatást. Az ajánlások általában említik a probiotikumok preventív adását antibiotikum-kezelések esetén, nem súlyos, illetve rekurrens CDI-ben, azzal a megjegyzéssel, hogy nincs bizonyíték hatékonyságukra (19, 20).
 
Széklet-transzplantáció (FMT)
 
A széklet-transzplantáció (FMT) (21), a klinikai érdeklődés előterébe az utóbbi néhány évben került, éppen a CDI gyakoriságának és súlyosságának ugrásszerű növekedése kapcsán. Az egészséges egyénből származó széklet bejuttatása a beteg tápcsatornájába helyreállítja a bél mikroflóra normális összetételét, diverzitását. Az FMT hatékonyságát rekurráló CDI-ben randomizált, kontrollált tanulmányok igazolják. A hatékonyság 90% körül van, a mellékhatások aránya csekély, súlyos mellékhatást nem észleltek (22).
Súlyos, fulmináns CDI-ben lényegesen kevesebb adat áll rendelkezésre. Az eddigi eredmények alapján az esetek nagyobb részében hatékony a kezelés, sok esetben kiváltotta a colectomiát (23). A transzplantátumot ma nasogastricus-nasoduodenalis szondán, kolonoszkóppal felvezetett katéteren keresztül, vagy beöntés formájában juttatják be. Úgy tűnik, hogy a különböző eljárások hatékonyságában lényeges különbség nincs. Az eddigi adatok alapján a módszer igen hatékonynak és biztonságosnak tűnik, a hosszú távú hatás, kockázat még nem ítélhető meg. Fontos a standardizált eljárás kidolgozása, az indikációk, a recipiens megválasztása, a donorok gondos szűrése.
Kidolgozás alatt áll a kapszulás készítmény, sőt a „mesterséges széklet” (24, 25).
 
 
 
 
 
Prognózis
 
A vizsgált betegcsoporttól (kórházi/területi, ápolási esetek, életkor, stb.) függően jelentősen változik. Az enyhe esetek spontán gyógyulhatnak, de gyakran hetekig elhúzódó hasmenéssel. Metronidazol, vagy vancomycin mellett az enyhe-középsúlyos esetek 95%-a 3-4 nap alatt javul, 7-10 nap alatt tünetmentes lesz. A rekurráló esetek aránya 20-27% körül van. A mortalitás összességében átlagosan 6-10%, de a súlyos esetekben elérheti a 30-50%-ot. A közösségben szerzett esetek kimenetele általában kedvezőbb.
 
Prevenció
 
A C. difficile fertőzés incidenciájának rohamos emelkedése, a kórházi járványok, az egyre több súlyos eset mielőbbi, átfogó, nemzetközi, nemzeti, illetve az egyes intézményekre is kiterjedő infekciókontroll lépéseket sürget (3. táblázat).
A legfontosabbak: intézményi infekciókontroll kialakítása, antibiotikum-politika, a fertőzött beteg(ek) elkülönítése, az egészségügyi személyzet számára védőkesztyű, védőruha viselése, kézfertőtlenítés folyékony szappannal, a kórterem padlózatának, érintett felületeinek, eszközöknek sporocid felületfertőtlenítő szerrel történő fertőtlenítése. A CDI-betegek ápolására szolgáló betegszobákban a betegek eltávozása vagy elhalálozása esetén zárófertőtlenítés (14, 26).

1. Lessa FC, Gould CV, McDonald LC. Current status of Clostridium difficile infection epidemiology. Clin Infect Dis 2012; 55(Suppl 2): S65–S70.
2. Kuijper EJ, Coignard B, Tüll P. Emergence of Clostridium difficile-associated disease in North America and Europe. Clin Microbiol Infect 2006; 12(Suppl 6): 2–18.
3. Nagy E. Aktualitások a Clostridium difficile infekciók epidemiológiájában, diagnosztikájában és terápiájában – európai kitekintés. LAM 2014; 24: 25–33.
4. Brodszky V, Gulácsi L, Ludwig E, et al. Antimicrobial therapy of Clostridium difficile infection. Systematic review and meta-analysis of the scientific evidence]. Orv Hetil 2013; 154: 890–899.
5. Miller BA, Chen LF, Sexton DJ, Anderson DJ. Comparison of the burdens of hospital-onset, healthcare facility-associated Clostridium difficile infection and of healthcare-associated infection due to methicillin resistant Staphylococcus aureus in community hospitals. Infect Control Hosp Epidemiol 2011; 32: 387–390.
6. DePestel DD, Aronoff DD. Epidemiology of Clostridium difficile infection. J Pharm Pract 2013; 26: 464–475.
7. Wilcox MH, Shetty N, Fawley WN, et al. Changing epidemiology of Clostridium difficile infection following the introduction of a national ribotyping-based surveillance scheme in England. Clin Infect Dis 2012; 55:1056–1063.
8. Böröcz K, Hajdu Á, Pászti J. Összefoglaló az egészségügyi ellátással összefüggő Clostridium difficile fertôzések hazai járványügyi helyzetéről. Epinfo 2013; 20: 169–73.
9. Pépin JL, Valiquette ME, Alary ME, Villemure P, Pelletier A, Forget K, Pépin K, Chouinard D. Clostridium difficile-associated diarrhea in a region of Quebec from 1991–2003: a changing pattern disease severity. CMAJ 2004; 17: 466–472.
10. Lessa FC. Community-associated Clostridium difficile infection: How real is it? Anaerobe 2013; 24: 121–123.
11. Fodor D, Ume KL, Matkó M, Nacsa E, Urbán E, Hajdú E. Acute Clostridium difficile gastroenteritis at the department of infectious diseases. Orv Hetil 2012; 153: 1992–1997.
12. Lakatos L, Lakatos PL. Antibiotikum-kezeléshez társuló hasmenés és pseudomembranosus colitis. LAM 2006; 16: 609–616.
13. Janarthanan S, Ditah I, Phil M, et al. Clostridium difficile-associated diarrhea and proton pump inhibitor therapy. A meta-analysis. Am J Gastroenterol 2012; 107: 1001–1010.
14. Az Országos Epidemiológiai Központ, az Országos Mikrobiológiai Szakmai Kollégium és az Infektológiai Szakmai Kollégium Módszertani levele a Clostridium difficile fertőzések diagnosztikájáról, terápiájáról és megelőzéséről. Epinfo 2011; 18(3. különszám): 1–49.
15. Surawicz CM, Brandt LJ, Binion DG, et al. Guidelines for diagnosis, treatment, and prevention of Clostridium difficile infections. Am J Gastroenterol 2013; 108: 478–498.
16. Khanna S, Pardi DS. Clostridium difficile infection: management strategies for a difficult disease. Ther Adv Gastroenterol 2014; 7: 72–86.
17. Zar FA, Bakkanagari SR, Moorthi KM, Davis MB. A comparison of vancomycin and metronidazole for the treatment of Clostridium difficile – associated diarrhea, stratified by disease severity. Clin Infect Dis 2007; 45: 302–307.
18. Pepin J. Vancomycin for the treatment of Clostridium difficile Infection: for whom is this expensive bullet really magic? Clin Infect Dis 2008; 46: 1493–1498.
19. Pillai A, Nelson R. Probiotics for treatment of Clostridium difficile-associated colitis in adults. Cochrane Database Syst Rev 2008; 1: CD004611.
20. Hempel S, Newberry SJ, Maher AR, et al. Probiotics for the prevention and treatment of antibiotic-associated diarrhea: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2012; 307: 1959–1969.
21. Eiseman B, Silen W, Bascom GS, Kauvar AJ. Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis. Surgery 1958; 44: 854–859.
22. van Nood E, Vrieze A, Nieuwdorp M, et al. Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium difficile. N Engl J Med 2013; 368: 407–413.
23. Drekonja D, Reich J, Gezahegn S, et al. Fecal Microbiota Transplantation for Clostridium difficile Infection: A Systematic Review. Ann Intern Med 2015; 162: 630–638.
24. Youngster I, Russell GH, Pindar C, Ziv-Baran T, Sauk J, Hohmann EL. Oral, capsulized, frozen fecal microbiota transplantation for relapsing Clostridium difficile infection. JAMA 2014; 312: 1772–1778.
25. Petrof EO, Gloor GB, Vanner SJ, et al. Stool substitute transplant therapy for the eradication of Clostridium difficile infection: 'Repopulating' the gut. Microbiome 2013; 1: 3–14.
26. Debast SB, Bauer MP, Kuijper EJ on behalf of the Committee European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases: Update of the Treatment Guidance Document for Clostridium difficile Infection. Clin Microbiol Infect 2014; 20(Suppl2): 1–26.