Volume 1, Issue 4 / December 2015
reviews
Multiplex májmetasztázis és az élet megy tovább?! – Egy neuroendokrin tumoros beteg esetismertetése
A neuroendokrin tumorok (NET) a szervezetben szétszóródott neuroendokrin sejtekből kiinduló tumoros elváltozások. A bioaktív anyagokat kiválasztó neuroendokrin tumorok carcinoid szindrómát okozhatnak, amelynek jellegzetes tünetei: flush, hasmenés, hasi fájdalom, szívbetegség, fulladás, bronchusgörcs. A daganatok jelentős részét a betegség előrehaladott stádiumában ismerik fel. A neuroendokrin tumorokhoz társuló klinikai tünetek kezelésének jelenleg leghatásosabb eszközei a szomatosztatin-analóg készítmények, amelyek a tünetek megszüntetésén, enyhítésén kívül tumorgátló hatásuk révén akár hosszú éveken keresztül kivédhetik a daganatok növekedését vagy ritkábban daganatregressziót válthatnak ki (1). Progresszív, előrehaladt stádiumú daganatban szenvedő betegek részére hatékony terápiás lehetőség a 131I-metajód-benzil-guanidin (131I-MIBG), 90Yttrium-DOTA-D-Phe-Tyr-octreotid (90Y-DOTA-TOC) és 177Lutecium-DOTA-D-Phe-Tyr-octreotid (177Lu-DOTA-TOC) radionuklid kezelés (1). A neuroendokrin daganatok diagnosztikájának és kezelésének fejlődésével a betegek száma egyre növekszik, a túlélési idő nő. Gasztroenterológiai Ambulanciánkon is egyre több beteget diagnosztizálunk, kezelünk. Részletesen ismertetjük egy carcinoid szindrómával járó, metasztatikus neuroendokrin tumoros betegünk esetét, aki tartós hatású szomatosztatin-analóg és peptidreceptor radionuklid terápiában részesült. A kezelés a carcinoid szindróma tüneteinek megszűnését és objektív tumorválaszt is kiváltott.
A neuroendokrin tumorok incidenciája az elmúlt 30 évben ötszörösére nőtt (2), a prevalencia az általában lassú kórlefolyásnak köszönhetően magas, a gasztrointesztinális rendszer neoplazmái közül a colorectalis karcinómák után a második helyen állnak (3). Gasztroenterológiai Ambulanciánkon is egyre több neuroendokrin tumoros betegséget diagnosztizálunk, 2005–2010 között évente 1-1 beteget találtunk, 2011-től a számuk jelentősen megnőtt, évente 4-10 esetet észleltünk, az elmúlt 10 év alatt összesen 38-at. Betegeink közül 9 férfi és 29 nő volt.
A neuroendokrin tumoros betegeink közül a legtöbben hasmenés, hasi fájdalom (carcinoid szindróma tünetei) miatt kerültek a Gasztroenterológiai Ambulanciánkra. Öt betegünk kivizsgálását multiplex májmetasztázis miatt kezdtük meg, öten tünetmentesek voltak, náluk a szövettani vizsgálat igazolta a betegséget (pl. tápcsatornából történt polypectomia esetén).
 
Esetismertetés
 
1960-ban született férfi betegnek 2011 novemberében vesekólika miatt hasi ultrahangvizsgálata történt, amelynek során multiplex májmetasztázis igazolódott. Hasi és kismedencei komputertomográfia (CT) elvégzését kértük: a májban multiplex metasztatikus gócok ábrázolódtak, 9 db nagyobb góc került látótérbe, a legnagyobb a VII. szegmentumban 7 cm-es volt, valamint a mesenteriumban egy pontosan nem karakterizálható, kb. 41×2×36 mm-es képletet találtunk. Részletes kivizsgálása – mellkasröntgen és CT, gasztroszkópia, kolonoszkópia, urológia, gégészet, fogászat, bőrgyógyászat, mágneses rezonancia (MR) enteroclysis – során egyéb kóros elváltozást nem találtunk, felmerült, hogy a primer tumor a retroperitonealisan látott képlet lehet. Laborvizsgálata kóros értéket nem mutatott, AFP, CEA, CA 19-9 is normális volt. Echokardiográfia során minimálisan tágabb jobb szívfél, I-II. fokú mitralis inszufficiencia igazolódott. A betegünk kórelőzményében jelentősebb megbetegedés nem szerepelt, a vesekólikán kívül egyéb panaszról nem számolt be, de rákérdezésre említette a már kb. 3-4 éve fennálló tüneteit: arckipirulást (flush), hasmenést (napi 3-4 híg széklet), időnként jelentkezői nehézlégzést, időnkénti mellkasi fájdalmat.

A máj gócos elváltozásából biopsziát vettünk, a szövettani vizsgálat jól differenciált neuroendokrin tumort igazolt. Az immunhisztokémiai vizsgálat során CK7: negatív, CK20: negatív, TTF-1: negatív, széles spektumú cytokeratin: pozitív (epithelialis eredet), S100: negatív, hepatocyta antigén: negatív, neuronspecifikus enoláz: pozitív, Chromogranin-A: pozitív, vimentin: negatív, Ki67 index 4-5%-os lett, mely alapján a WHO 2010-es klasszifikációja szerint WHO2 csoportba sorolható, grádusa szerint intermedier grade (NET G2) (4) (1. ábra).
Laborvizsgálata történt szérum Chromogranin-A meghatározásra, amely magas, 1505 ng/ml (normálérték: 19,4–98,1 ng/ml), valamint vizelet 5-hidroxi-indolecetsav (5-HIAA) meghatározásra, amely emelkedett volt (302 µmol/24 h volt – normálérték 35 µmol/24 h alatti). Szomatosztatin-receptor szcintigráfia kóros szomatosztatin-receptor expressziót mutatott a májban és retroperito­nealisan, de a 123I-MIBG szcintigráfia során kóros halmozás nem volt, így a szomatosztatin-receptor pozitivitás alapján a szomatosztatin-analóg kezelés mellett DOTA-TOC peptidreceptor radionuklid kezelés jött szóba.
Szomatosztatin-analóg terápiát indítottunk kezdetben 20, majd 30 mg octreotid LAR intamuszkuláris injekció adásával, emellett a hasmenés, flush mérséklődött.
Mivel a metasztázissal járó neuroendokrin tumoros betegek progressziómentes túlélését és a tüneteiket a primer tumor, illetve a metasztázis eltávolítása, vagy a tumorméret csökkentése is kedvezően befolyásolja (5), sebészeti szakvizsgálata történt, de műtétet nem tartottak kivitelezhetőnek. Onkoteam az eddigi szomatosztatin-analóg terápia folytatását tanácsolta, valamint pozitronemissziós tomográfiát (PET/CT-t) javasolt. Leggyakrabban a PET/CT-hez jelölőanyagként fluorodezoxi-glükózt (18FDG) használnak, mivel azonban a neuroendokrin tumoroknál sokszor alacsony a proliferációs index, így ebben a betegségben az FDG-vel végzett vizsgálat gyakran korlátozott értékű (1). Betegünk esetében a máj gócos képleteinél és a mesenterialis lágyrészekben FDG-halmozás látható volt, amely viabilis malignitásra utalt. 11C-5-hidroxitriptofan (11C-5-HT) szerotoninprekurzorral végzett vizsgálat hatékonyabb az alacsony proliferációjú neuroendokrin tumorok kimutatására (1), de ez számunkra nem volt érthető.
 
 
 
 
 
Terápia
 
Peptidreceptor radionuklid terápiát (PRRT) szerveztünk a baseli Nuklearis Medicina Intézetben (Universitätsspital Basel). 2013. májusban 90Y-DOTATOC, 2013. júliusban 177Lu-DOTATOC és 2013. novemberben 177Lu-DOTATOC kezelésben részesült (2. ábra). PRRT gyakoribb mellékhatása hányinger, máj-, illetve vesekárosodás, de ezek betegünknél nem jelentkeztek. A kezelést követően hasmenése már nem volt, Chromogranin-A szintje a kezdeti magas értékről jelentősen csökkent (34,2–151 ng/ml). 2014. júniusban hasi MR-vizsgálat az intrahepatikus metasztázisoknak a korábbiakhoz képest méretbeli regresszióját mutatta: az egyes gócok 18, illetve 31%-os megkisebbedését. Ehhez hasonló eltéréseket láttak 2014. decemberben és 2015. júniusban készült hasi MR során progresszió nem volt (3. ábra).
2014. februárban ismét onkoteam előtti bemutatása történt, a szomatosztatin-analóg mellett interferon terápiát javasoltak, de ez utóbbit a beteg a gyógyszerbeadást követően jelentkező magas láza, hidegrázása, izomfájdalma, gyengeségérzése miatt nem tolerálta, így le kellett állítani. Jelenleg szomatosztatin-analógot (havonta 30 mg octreotid LAR intramuszkuláris injekciót) kap, amely mellett panaszmentes.
Az irodalmi adatok alapján a kezelt neuroendokrin tumoros betegek átlagos túlélési ideje 40 hónap (6), multiplex májmetasztázisos betegünk 4 éve kezelés mellett panaszmentes, jó általános állapotú.
Multiplex májmetasztázisa miatt szóba került májtransz­plantáció lehetősége is, de mivel a retroperitonealis tumora nem távolítható el, kétséges, hogy a transzplantációt követően szükséges immunszuppresszív kezelés mellett tumorprogresszió nem lépne-e fel (7).
 
Megbeszélés
 
A neuroendokrin tumoros betegek száma nő, amelyhez a diagnosztika fejlődése és egyre elérhetőbbé válása, a korszerű terápia melletti túlélési idő növekedése, valamint a figyelmünk e betegség irányába való fokozódása vezetett.
Neuroendokrin daganatok sokszínűek: a carcinoid szindróma mellett elhelyezkedésük változatossága is sokféle tünetet okozhat. A leggyakoribb tünetek a hasmenés, hasi fájdalom, flush, fogyás. A neuroendokrin tumorok kimutatásában a képalkotó és szövettani vizsgálat mellett fontos diagnosztikus módszer a szérum Chromogranin-A meghatározása (1). Bár a diagnosztika egyre fejlődik, mégis e betegség kórismézése gyakran évekkel az első tünetek megjelenése után következik be, mint ahogyan azt az esetünkben is tapasztaltuk.
A tartós hatású szomatosztatin-analóg kezelés a carcinoid szindróma tüneteinek csökkentése mellett a tumorprogressziót is sok esetben gátolja (8). Szomatosztatin-analóg kezelés mellett, ha a carcinoid szindróma tünetei nem csökkennek megfelelően vagy progresszió lép fel, akkor PRRT jön szóba, amelynek során a szomatosztatin-analógok közvetlenül a tumoros sejtekhez jutnak, sejtkárosító hatást váltanak ki (9).
 

1. Pregun I, et al.: Carcinoid daganatok. Orvosi Hetilap, 2010; 151(46): 1885–1894.
2. Yao JC, et al.: One hundred years after „carcinoid”: Epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumor sin 35,825 cases in the United States, Journal of Clinical Oncology 2008; 26: 3063–3072.
3. National Cancer Institute: Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) data base. http://seer.cancer.gov/csr/1975_2004/results_merged/topic_prevalence.pdf.
4. Rindi G, et al. Nomenclature and classification of neuroendocrine neoplasms of the digestive system. In: Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND (eds.) WHO Classification of tumours of the digestive system. 4th. ed. Lyon: IARC; 2010. P. 13–14.
5. Rinke A et al.; PROMID Study Group: Placebo-controlled, double-bind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. Journal of Clinical Oncology 2009; 27: 4656–4663.
6. Kwekkeboom DJ, Herder WW, Kam BL, Eijck CH, Essen M, Kooij PP, Feelders RA, Aken MO, Krenning EP: Treatment With the Radiolabeled Somatostatin Analog Treatment With the Radiolabeled Somatostatin Analog [177Lu-DOTA0,Tyr3] Octreotate: Toxicity, Efficacy and Survival. Journal of Clinical Oncology 2008; 26(13): 2124–30.
7. Pavel M, Baudin E, Couvelard A, Krenning E, Öberg K, Steinmüller T, Anlauf M, Wiedenmann B, Salazar R (Barcelona Consensus Conference participants): ENETS Consensus Guidelines for the management of Patients with Liver and Other Distant Metastases from Neuroendocrine Neoplasms of Foregut, Midgut, Hindgut and Unknown Primary. Neuroendocrinology 2012; 95(2): 157–176. PubMed PMID: 22262022.
8. Öberg K, et al.: Neuroendocrine gastro-entero-pancreatic tumors: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2012; 23 (Suppl 7): 124–130.
9. Kwekkeboom DJ, et al. and the Mallorca Consensus Conference participants: ENETS Consensus Guidelines for the Stanards of Care in Neuroendocrine Tumors: Peptide receptor radionuclide therapy With radiolabeled szomatosztatin analogs. Neuroendocrinology 2009; 90: 220–226.