Volume 1, Issue 1 / January 2015
reviews
Bakteriális infekciók májcirrhosisban
A bakteriális infekciók nagyon gyakoriak az elörehaladott májcirrhosisban. Kifejezetten hozzájárulhatnak a májbetegség progressziójához és az egyik vezetö haláloknak is tekinthetök. Gyakran társul hozzá gasztrointesztinális vérzés, hepatorenalis szindróma, egyéb szervi elégtelenség, encephalopathia. Ennek kapcsán egy új klinikai entitást ismertek fel, ez az acute-on-chronic liver failure (ACLF). A bakteriális fertözések kialakulásában nagyon komoly patogenetikai szerepe van a bélfal-permeabilitás fokozódásnak, a patológiás bakteriális transzlokációnak, a megváltozott bél mikroflórának, a társuló immundefektusnak, és bizonyos genetikai tényezöknek. A kórokozók spektruma az utóbbi évtizedben jelentösen megváltozott, a multirezisztens baktériumok elötérbe kerültek. A mortalitás csökkentésében kiemelkedö szerepe van a minél korábbi diagnózisnak, az azonnali megfelelö antibiotikum-kezelésnek és a fertözések megelözésének. A klasszikus klinikai és laboratóriumi jelek cirrhosisban nehezen értékelhetök, és ez gyakran a diagnózis késését okozza. A korábban javasolt empirikus antibiotikus kezelés a multirezisztens törzsek gyakorisága miatt egyre szűkebb körben alkalmazható, illetve hatástalanság esetén gyors váltás indokolt. Megelözésre profilaktikus antibiotikum-kezelés indokolt a nagy rizikójú csoportokban, mint a gasztrointesztinális vérzés, és a spontán bakteriális peritonitis esetén.

A bakteriális fertözések rendkívül gyakoriak a májzsugorban szenvedö betegekben. Az intézeti felvételt igénylö cirrhosisos esetek 25-35%-ában deríthetö ki infekció, amelyek között a legfontosabbak a spontán bakteriális peritonitis (SBP), a húgyúti infekció, a pneumónia, a szepszis és a bör, illetve lágyrész-fertözések (1). A spontán fertözések zömét az Enterobacteriaceae családba tartozó baktériumok és a nem enterococcalis Streptococcusok adták. Emiatt a béta-laktám antibiotikumokat és a kinolonokat elterjedten használták mind a kezelésre, mind a megelözésre. Az invazív beavatkozások is egyre gyakoribbak ebben a betegcsoportban. Mindezek együttes eredményeként a baktériumok spektruma jelentös változáson ment keresztül. Számos multirezisztens baktérium (MR) jelent meg. Ilyenek az Extended Spektrum Béta-Lactamase (ESBL) pozitív Enterobacteriaceae (Escherichia coli és Klebsiella), a Pseudomonas csoport és Acinetobacter, illetve a meticillin-rezisztens Staphylococcus (MRSA) és a vancomycin rezisztens coccusok (2). A fertözések kb. 60%-a közösségben szerzett, de a 40%-a nosocomialis. A közösségben szerzettek fele is legalább ún. egészségügyi beavatkozáshoz kapcsolódó (3, 4). Annak ellenére, hogy egyre több ismerettel rendelkezünk ezen a területen, a bakteriális fertözések miatt a betegek mortalitása még mindig magas. Az antibiotikum-kezelések ellenére egy hónapon belül a betegek 30%-a, és egy éven belül 60-65%-a hal meg (5). Ezek a súlyos következmények is indokolják, hogy ebben a közleményben összefoglaljuk a jelenlegi ismereteket.

A bakteriális fertözések patogenezise

Cirrhosisban a bakteriális fertözések patogenezisében számos tényezö játszik komoly szerepet, ezek közül mindenképpen fontos maga a májbetegség súlyossága, a portális hipertónia, a bélflóra változásai, a mucosa barrier funkciójának csökkenése, a bakteriális transzlokáció, a társuló immundeficiencia és néhány örökletes tényezö. Bakteriális transzlokáció az egészséges bélben is történik, de a cirrhosisban észlelt megnövekedett transzlokáció mindenképpen patológiás (6).

A bélflóra változásai
A béltraktusban normálisan kb. tízszer több baktérium él, mint amennyi sejt van az emberi szervezetben. A gazdaszervezet, a béltraktus limfoid szövetével (gut associated lymphoid tissue GALT), nagyon szoros kontroll alatt tartja ezt a baktériummennyiséget, mert ha az egyensúly megbomlik, akkor az súlyos következményekkel jár. Cirrhosisban a bélflóra mennyisége megnövekszik és az összetételében is jelentös változás következik be (dysbiosis). A bakteriális túlnövekedés elsösorban a vékonybélben következik be. Kialakulásában szerepet tulajdonítanak a megváltozott gyomorsav-viszonyoknak, a lassult bélmotilitásnak, bizonyos epeösszetevök és az antimikrobiális peptidek hiányának, illetve a portális hipertóniának. Megfigyelték, hogy az SBP gyakoribb azokban a betegekben, ahol a bakteriális túlnövekedés észlelhetö. A dysbiosist is többen vizsgálták, az egyik legnagyobb közlemény szerint a Bacterioides fajok számának csökkenése és az Enterobacteriaceae és Streptococcaceae elötérbe kerülése figyelhetö meg elörehaladott cirrhosisban (7). Ezek pontos patogenetikai szerepe azonban még további tisztázást igényel.

A bélfal-barrier funkciója
Cirrhosisban az intesztinális mucosa permeabilitása megnövekszik. A mucosa felszínén levö nyákban kevesebb IgA, epekomponensek stb. vannak. Az epithelsejtek között levö tight-junctionok (TJ) funkciója károsodik, így a sejtek közötti réseken keresztül megnövekszik a bakteriális invázió. Emellett azonban a sejteken keresztül (transcytosis) is történik bakteriális beáramlás. Mindezek hatására a submucosában fokozott citokintermelés indul, amelynek egyik legfontosabb komponense a tumor nekrózis faktor-alfa (6).
Cirrhosishoz asszociált immundeficiencia
Bizonyos immunfunkciók csökkenése mellett az immunrendszer (föleg a GALT) hiperaktivitása is észlelhetö. A veleszületett innate és a szerzett adaptív immunrendszerben egyaránt jelentös változásokat figyeltek meg. Mind a neutrofilek, mind a limfociták csökkent száma és bizonyos stimulusokra a fagocita és proliferatív képesség csökkenése észlelhetö (8). A májban csökkent a reticuloendothelialis sejtek aktivitása és a bejutó bélbaktériumok clearance-e. A bélmucosában viszont a bakteriális invázió miatt folyamatos a védekezö reakció, felfokozott proinflammatorikus citokintermelés zajlik, amely a lokális immunrendszer paralíziséhez vezet. Ez a bakteriális transzlokáció további fokozódását eredményezi. Összességében a cirrhosisban észlelt immundefektus rendkívül bonyolult és multifaktoriális eredetű, és egyértelműen fontos szerepe van a bakteriális infekciók kialakulásában.

Genetikai tényezök
A baktériumok felismerésében fontos szerepük van a mintázat felismerö receptoroknak, ilyenek a Toll-like receptor 2 (TLR2) és TLR4, illetve a nukleotid-kötö oligomerizációs domén-2 (NOD2). Ezen receptorok genetikai polimorfizmusa esetén az SBP gyakoribb elöfordulását figyelték meg több tanulmányban (9). Többes genetikai eltérések esetén egyéb infekciókra való fokozott hajlamot és a bélendothel permeabilitásának fokozódását is megfigyelték.

A bakteriális infekciók következményei

A bakteriális fertözések egyik leggyakoribb következménye a májcirrhosis akut dekompenzációja. Egyes betegekben csak egyszerű hepatikus dekompenzáció következik be, amíg másoknál ehhez különbözö szervek elégtelensége is társul, ezek a máj, vese, agy, keringés, alvadás és a tüdö. Minél elörehaladottabb a májbetegség, a bakteriális fertözések annál súlyosabb következményekkel járnak. Mind a splanchnikus, mind a szisztémás keringésben mélyreható változások következnek be, ezek fenntartásában a normálisnál lényegesen kifejezettebb gyulladásos reakció, citokintermelés is komoly szerepet játszik. Ennek részleteit mutatjuk be az 1. ábrán. A többszörös akut szervi elégtelenség esetén a halálozás rendkívül magas. A nemrégen bevezetett terminológia szerint ezt az állapotot „acute-on-chronic liver failure”-nek nevezzük (ACLF). Az ACLF kritériumrendszerét egy nagy multicentrikus tanulmányban (CANONIC) vizsgálták (10). A tanulmány adatai alapján az ACLF súlyosságát 3 stádiumba tudták csoportosítani, az I. stádiumban 22%, a II. stádiumban 32%, és a III. stádiumban 77% volt a 28 napos mortalitás. Az ACLF I. stádiumában a májon felül további egy szerv elégtelensége, a II. stádiumban kettö és a III. stádiumban pedig három vagy több szervi elégtelenség társulása észlelhetö. Ezek közül kiemelt jelentösége van a veseelégtelenségnek és a hepatikus encephalopathiának. A szérum kreatinin kétszeres szintemelkedése már rendkívül súlyos állapotot jelent. Az ACLF kiváltó tényezöi közül a leggyakoribb a bakteriális infekció, egyebek között említeni lehet a heveny ascites megjelenését, a heveny hepatikus encephalopathiát és a heveny varixvérzést. A fertözések között a leggyakoribb az SBP és a pneumónia.


Az infekciók korai diagnózisa

Az infekciók felismerése rendkívül fontos májcirrhosisban. Számos beteg esetén kezdetben nem nyilvánvaló, hogy bakteriális fertözése van. Elvben minden intézeti felvétel esetén gondolni kell bakteriális infekcióra és szisztematikusan vizsgálni kell ebben az irányban a felvétel után azonnal és akkor is, ha a már bentfekvö beteg állapota romlik (3). Mindenképpen fontos a fertözés forrásának kiderítésére a mellkasröntgen, az ascitesböl fehérvérsejtszám és tenyésztés, a vizelet részletes vizsgálata és tenyésztése, és a köpet vizsgálata. A korai és pontos bakteriális diagnózis alapvetö jelentöségű, mert az elmúlt tíz évben az MR-baktériumok által okozott fertözések száma folyamatosan emelkedik (2). A szisztémás gyulladásos válasz szindróma (SIRS) általában korai jelzöje az infekcióknak, de ez cirrhosisban sokszor nem elégséges, nem kellöen specifikus és szenzitív. Az alkalmazott béta-blokkoló kezelés, a hypersplenia, a feszülö ascites befolyásolhatja a szívfrekvenciát, a fehérvérsejtszámot, a légzési számot így az SIRS paraméterei egyáltalán nem biztos, hogy kellöen jelzik a szepszis jelenlétét. A korai diagnózishoz egyéb markereket is keresnek, számos paramétert vizsgáltak, közülük a két akut fázis protein, C-reaktív protein (CRP) és a procalcitonin (PCT) emelkedés látszik egyelöre a leghasznosabbnak. A CRP-nek az akut infekciók diagnosztikáján túl prognosztikai szerepe is lehet. Saját vizsgálatunkban a 10 mg/ml feletti CRP-érték esetén, bakteriális infekcióban nem szenvedö, ambuláns cirrhosisos betegekben 3 hónapon belül szignifikánsan gyakoribbnak találtuk az infekció kialakulását (11).

A spontán bakteriális peritonitis diagnózisa
Az SBP definíció szerint olyan fertözés a korábban steril ascitesben, ahol egyértelmű intraabdominális fertözö forrás nincsen (12). SBP esetén kb. 40-60%-ban lehet kórokozót azonosítani. Hasi fájdalom, láz, hányás, beszűkült vesefunkciók, ileus, hasmenés, gasztrointesztinális vérzés egyaránt társulhat hozzá. Az ascitesben a ≥250 sejt/µl polimorfonukleáris (PMN) sejtszám biztosítja a diagnózist. A tenyésztés az esetek kb. felében negatív az alacsony baktériumszám miatt. A legfontosabb elkülönítendö betegség a szekunder peritonitis, amely cirrhosisban ritka. Segíthet az ascites glükóz, fehérje és LDH-szintje. Ha a glükózszint <50 mg/dl, a fehérje >10 g/l és az LDH-szint magasabb, mint a szérumban, akkor szekunder peritonitisröl van szó, a halálozása 5-6× magasabb, mint az SBP-ben (12).

Egyéb infekciók diagnózisa
A spontán bakteriális empyemában az SBP-hez hasonló PMN-sejtszám a diagnosztikus, a spontán bacteriaemiában a pozitív haemocultura jelenti a bizonyítékot. Az egyéb infekciók, mint pneumónia, húgyúti infekciók, cellulitisek esetén a diagnózis a konvencionális kritériumokon alapul.
 

A bakteriális infekciók kezelése cirrhosisban

Antibiotikum-kezelés
Cirrhosisban észlelt súlyos infekció esetén a diagnózis után azonnal iv. antibiotikum-kezelést kell kezdeni. ACLF észlelése esetén pedig a beteget intenzív osztályra kell helyezni. Az általános populációból származó adatokból is ismert, hogy bármilyen késedelem szepszisben a mortalitás növekedésével jár. Az empirikus antibiotikum-kezelésnek számos bakteriális fertözést le kell fedni. Az elmúlt években, a nemzetközi ajánlásokban az empirikus kezelésre a harmadik generációs cefalosporinokat használták, mivel hatékonyak voltak az Enterobacteriaceae törzsekre és a nem enterococcalis Streptococcusokra is. Ugyanakkor egyre több adat támasztja alá, hogy az antibiotikum-rezisztencia folyamatosan növekszik. Egy a közelmúltban megjelent spanyol tanulmányban a közösségben szerzett fertözésekben az MR-baktériumok elöfordulását 4%-nak találták, és az empirikus ajánlott antibiotikum-kezelés hatékonysága 83% volt. Figyelemre méltó azonban, hogy a nosocomialis fertözések esetén az MR-baktériumok aránya 35% és az eredetileg ajánlott empirikus terápia hatékonysága csak 40% volt (2). Ez arra hívja fel a figyelmet, hogy a korábbi ajánlásokban általánosan szereplö empirikus antibiotikum-kezelések komoly átgondolást, módosítást igényelnek. A közösségben szerzett fertözések esetén a korábbi ajánlások szerinti empirikus antibiotikum-választás még mindig megfelelö. A nosocomialis és ún. egészségügyi beavatkozásokhoz kapcsolódó fertözések esetén, a helyi epidemiológiai baktérium-spektrum és antibiotikum-rezisztencia szerinti antibiotikum-választás kerül viszont az elötérbe (1. táblázat). Az MR-baktériumok között a legfontosabbak az ESBL pozitív Enterobacterek, a Pseudomonas és az MRSA.

Közösségben szerzett fertözések empirikus antibiotikum-kezelése
Az elsö alkalommal jelentkezö SBP kezelésére elsö vonalban a kinolonok kitűnöen megfelelnek, ez alól kivételt képeznek azok, akik már norfloxacin profilaxisban részesültek. A cefalosporinok vagy az amoxicillin/klavulánsav jelentik a megfelelö alternatívát. A kezelés minimum idötartama 5-8 nap, de 2 nap után kötelezöen ellenörizni kell, hogy az induló granulocitaszám legalább 25%-kal csökkent. Ha ez nem következett be, akkor antibiotikumot kell váltani. Húgyúti fertözés esetén ugyanezek az antibiotikumok és a trimethoprim-sulfamethoxasol alkalmasak a kezelésre. A kinolonok és a sulfamethoxasol között gyakori a keresztrezisztencia ezért nem alternatívái egymásnak. A pneumóniák kezelése nem különbözik a nem-cirrhotikus betegekben ajánlottaktól és a típusos és az atípusos kórokozókat egyaránt fednie kell. Az orális vagy iv. levofloxacin vagy moxifloxacin az elsöként választandó, alternatíva a harmadik generációs cefalosporin vagy az amoxicillin/klavulánsav plusz makrolid. A lágyrész-fertözések esetén az iv. amoxicillin/klavulánsav vagy a cefalosporin plusz cloxacillin a javaslat (3).

Nosocomialis fertözések empirikus antibiotikum-kezelése
Amennyiben SBP esetén nosocomialis fertözés lehetösége merül fel, elsösorban ESBL-pozitív Enterobacter áll a háttérben és ilyenkor szinte kizárólag carbapenem antibiotikum lesz hatékony. A nosocomialis húgyúti fertözésekben a nitrofurantoin vagy a fosfomycin jön szóba a nem komplikált esetekben, de ha szepszissel szövödik, akkor carbapenem plusz vancomycin az ajánlott kombináció. A pneumóniák és a cellulitis esetén ismét az általánosan ajánlott kombinációk javasoltak. Rendkívül fontos, hogy amint a bakteriális tenyésztési lelet rendelkezésre áll, a kezelés eszerinti módosítása történjen meg. Ezekben az esetekben a harmadik generációs cefalosporinok korlátozott használata két szempontból is indokolt. Ezzel csökkentjük az MR-baktériumok elterjedését és a Clostridium difficile fertözések számát is (3).

Szepszis kezelése cirrhosisban
Cirrhosishoz társuló szepszisben az antibiotikum-kezelés idöbeni elkezdése a mortalitás szempontjából döntö. Egy tanulmányban a túlélök és a meghaltak közti különbségek elemzésekor azt találták, hogy megfelelö antibiotikum-kezelés választása és minél korábbi elkezdése voltak a meghatározó tényezök. Ilyen esetekben általában kombinált antibiotikum-kezelésre van szükség. A túlélökben a kezelés megkezdése átlagosan 5 órán belül, amíg a meghaltakban csak 10 órán belül kezdödött (13). A beteg azonnali intenzív osztályos elhelyezése is indokolt. A megfelelö folyadékpótlás, szükség esetén vazo­presszor kezelés is indokolt. Elsösorban noradrenalin vagy dopamin javasolt, a vazopresszin és analógja ebben az esetben másodlagosak. A vazopresszorra nem kellöen reagáló esetekben szteroid lökéskezelés jön még szóba, hiszen cirrhosisban a mellékvesekéreg-elégtelenség is igen gyakori. A folyadékpótlás krisztalloid oldat formájában cirrhosisban nem optimális. A cél eléréséhez több folyadékra van szükség és ennek megfelelöen nagyobb az ödémaképzödés veszélye. Az albumin adása mindenképpen kedvezö hatású.

A szervkárosodás megelözése, az albuminpótlás
Cirrhosisban különösen SBP mellett rendkívül gyakori a vesefunkció-romlás, a hepatorenalis szindróma. Albumin adásával a vesekárosodás mértéke egyértelműen csökkenthetö. Az albumin javítja a keringés dinamikáját, de immunmoduláns, antioxidáns és endothel-stabilizáló hatása is van. Alkalmazása csökkenti a mortalitást (14). SBP-ben tehát a hepatorenalis szindróma kialakulásának megelözésére a kezelés elsö napján 1,5 g/kg albumin adása indokolt, amelyet 1,0 g/kg dózisban lenne szükséges ismételni a harmadik napon.

A bakteriális fertözések megelözése

A bakteriális fertözés kiváltásának legnagyobb forrása a bakteriális transzlokáció. A bélbaktériumok hatékony csökkentése alkalmas lehet a megelözésben. A norfloxacin kedvezö hatékonyságú, de a fokozódó rezisztencia miatt csak a legrászorultabb betegeknek szabad adni. Ezek közé tartozik a gasztrointesztinális vérzés, az elörehaladott cirrhosis mellett észlelt alacsony fehérjetartalmú ascites és azok a betegek, akiknek már volt SBP-je.
Gasztrointesztinális vérzés esetén számos tanulmány vizsgálta az antibiotikum-kezelés hatását és az egyik legjelentösebb tényezönek bizonyult a rövidtávú mortalitás csökkentésében (15). Elsösorban az SBP, de egyéb fertözések kialakulása is megelözhetö. Az antibiotikum-kezelés az újravérzés kockázatát is csökkenti. A kezelés javasolt idötartama 7 nap, a kezdés legyen az intézeti felvételt követöen, ideálisan már az endoszkópos kezelés elött, vagy közvetlenül utána (16). Az elörehaladott cirrhosisos betegek esetében a legtöbb adat a napi 1 g ceftriaxon kezelést támogatja (17), de közel hasonló hatékonyságú lehet a napi 2×400 mg norfloxacin is (16).

Elörehaladott cirrhosisos betegekben, alacsony fehérjetartalmú ascites (<15 g/l) esetén, primer profilaxisra javasolt a tartós napi 1×400 mg norfloxacin adása, akkor, ha a következö három feltételböl legalább egy jelen van: Child–Pugh score ≥9 pont, és a bilirubin >51 µmol/l, vagy már mérsékelten beszűkült vesefunkciók kreatinin >132 µmol/l, vagy szérum Na ≤130 µmol/l. Ezen feltételek mellett profilaxis nélkül az SBP kialakulásának veszélye magas, a primer profilaxis nagyon hatékony. Az SBP és a hepatorenalis szindróma kialakulása is szignifikánsan csökkenthetö (18). A harmadik betegcsoport, ahol a profilaxis hatékonysága bizonyított, azok a betegek, akiknek már volt SBP-je. Ezekben a betegekben az SBP visszatérésének esélye rendkívül magas (1 éven belül 60-70%). Ennek megelözésére a folyamatosan adott napi 1×400 mg norfloxacint javasolják (19). Természetesen ezekben az esetekben a norfloxacin-rezisztencia kialakulásának az esélye is adott. Ismétlödö SBP esetén a májtranszplantációt indokolt kezdeményezni.

 


1. Jalan R, Fernandez J, Wiest R, et al. Bacterial infections in cirrhosis: A position statement based on the EASL special conference 2013. J Hepatol 2014; 60: 1310–1324.
2. Fernandez J, Acevedo J, Castro M, et al. Prevalence and risk factors of infections by multiresistant bacteriain cirrhosis: a prospective study. Hepatology 2012; 55: 1551–1561.
3. Fernandez J, Gustot T. Management of bacterial infections in cirrhosis. J Hepatol 2012; Suppl: 1–12.
4. Merli M, Lucidi C, Giannelli V, et al. Cirrhotic patients are at risk for health care-associated bacterial infections. Clin Gastroenterol Hepatol 2010; 8: 979–985.
5. Arvaniti V, D’Amico G, Fede G, et al. Infections in patients with cirrhosis increase mortality four-fold and should be used in determining prognosis. Gastroenterology 2010; 139: 1246–1256.
6. Wiest R, Lawson M, Geuking M. Pathological bacterial translocation in liver cirrhosis. J Hepatol 2014; 60: 197–209.
7. Chen Y, Yang F, Lu H, et al. Characterization of fecal microbial communities in patients with liver cirrhosis. Hepatology 2011; 54: 562–572.
8. Bonnel AR, Bunchorntavakul C, Reddy KR: Immune dysfunction and infections in patients with cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9: 727–738.
9. Appenrodt B, Grunhage F, Gentemann MG, et al. Nucleotide-binding oligomerization domain containing 2 (NOD2) variants are genetic risk factors for death and spontaneous bacterial peritonitis in liver cirrhosis. Hepatology 2010; 51: 1327–1333.
10. Moreau R, Jalan R, Gines P, et al. Acute-on-chronic liver failure is a distinct syndrome that developes in patients with acute decompensation of cirrhosis. Gastroenterology 2013; 144: 1426–1437.
11. Papp M, Vitalis Zs, Altorjay I, et al. Acute phase proteins in the diagnosis and prediction of cirrhosis associated bacterial infections. Liver Intern 2012; 603–611.
12. Rimola A, Garcia-Tsao G, Navasa M, et al. Diagnosis, treatment and prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis: a consensus document. International Ascites Club. J Hepatol 2000; 32: 142–153.
13. Arabi YM, Dara SI, Memish Z, et al. Antimicrobial therapeutic determinants of outcomes from septic shock among patients with cirrhosis. Hepatology 2012; 56: 2305–2315.
14. Arroyo V, Garcia-Martinez R, Salvatella X. Human serum albumin, systemic inflammation and cirrhosis. J Hpetol 2014.
15. Bernard B, Grange JD, Khac EN, et al. Antibiotic prophylaxis for the prevention of bacterial infections in cirrhotic patients with gastrointestinal bleeding: a meta-analysis. Hepatology 1999; 29: 1655–1661.
16. de Franchis R, Baveno V, faculty. Revising consensus in portal hypertension: report of the Baveno V consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. J Hepatol 2010; 53: 762–768.
17. Fernandez J, Ruiz del Arbol L, Gomez C, et al. Norfloxacin vs ceftriaxone in the prophylaxis of infections in patients with advanced cirrhosis and hemorrhage. Gastroenterology 2006; 131: 1049–1056.
18. Fernandez J, Navasa N, Planas R, et al: Primary prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis delays hepatorenal syndrome and improves survival in cirrhosis. Gastroenterology 2007; 133: 818–824.
19. Tito L, Rimola A, Gines P, Llach J, et al. Recurrence of spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis: frequency and predictive factors. Hepatology 1988; 8: 27–31.