Volume 2, Issue 4 / November 2016
reviews
Vérszegénység és kezelése gyulladásos bélbetegekben
Gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegek körülbelül egy negyedében fordul elő vérszegénység, ezért időszakosan ellenőrizni kell a vérképzést. A társuló vérszegénység oka összetett, egyfelől a betegség miatt kialakuló felszívódási zavar vagy véres hasmenés, másfelől a krónikus gyulladáshoz kapcsolódó immunológiai folyamatok játszanak benne szerepet. A betegek új keletű vérszegénysége esetén fel kell mérni a betegség aktivitását, ki kell zárni az infekció vagy daganat lehetőségét és meg kell vizsgálni az alkalmazott gyógyszereket.

Treatment of anemia in patients with inflammatory bowel disorders
One quarter of inflammatory bowel disease patients have anaemia. Anemia has several components in IBD patients, on the one hand it is associated with malabsorption and chronic blood loss (bloody diarrhea) and on the other hand it is associated with chronic inflammation and immunological changes. We have to monitor hematopoesis periodically. In a patient with newly discovered anaemia should be assessed disease activity, reviewed medication and excluded infection or cancer.

Vérszegénységről akkor beszélünk, ha a vörösvérsejtek (vvt) száma, a hematokrit (Htk) értéke vagy az azt felépítő hemoglobin (Hb) koncentrációja kisebb, mint amennyi a normálnépességre jellemzően, kornak és nemnek megfelelne (1). Normál Htk-érték a vérben nők esetén >37%, férfiak esetén >40%, Hb-érték pedig nőkben >120 g/l, férfiakban >130 g/l (2). Vérszegénységet kialakulási mechanizmusa, a csontvelői vérképzés mértéke, a vörösvérsejt átlagos Hb (MCH) tartalma valamint az átlagos térfogata (MCV) szerint csoportosíthatjuk. Kialakulási mechanizmus szerint megkülönböztetünk csökkent vvt-képzéssel, fokozott vvt-vesztéssel járó vagy kombinált vérszegénységet. A vérképzés mértéke, reticulocytaszám alapján elkülönítünk aregeneratív, hiporegeneratív és regeneratív vérszegénységet. Gyakorlati diagnosztikai szempontokat figyelembe véve a legelfogadottabb felosztás a vvt átlagos térfogata szerint microcytaer, normocytaer és macrocytaer, valamint Hb-tartalma szerint hipokróm, normokróm, hiperkróm vérszegénységet különít el.
Gyulladásos bélbetegség (IBD) genetikailag hajlamos egyénben környezeti tényezők hatására, a bélhámsejtek és az immunreguláció zavara miatt kialakuló krónikus bélgyulladás. Habár a betegség főleg a gasztrointesztinális rendszert érinti, számos emésztőrendszeren kívüli betegséggel, szövődménnyel társul (3, 4). Gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegek körülbelül egy negyedében fordul elő vérszegénység (3, 5, 6), ez az arány több mint 50%-ra növekszik, amennyiben a kórházban fekvő betegeket is figyelembe vesszük (7). A társuló vérszegénység oka összetett, egyfelől a betegség miatt kialakuló felszívódási zavar vagy véres hasmenés okozta vérvesztés, másfelől pedig a krónikus gyulladáshoz kapcsolódó immunológiai folyamatok. Az alábbiakban a gyulladásos bélbetegeket leginkább érintő vérszegénység-típusokat és kezelésüket az Európai Crohn-Colitis társaság (ECCO) 2015-ben megjelent útmutatója alapján tárgyaljuk.

 

Vérszegénység diagnózisa

Az ECCO ajánlása szerint remisszió vagy enyhe aktivitás esetén 6-12 havonta, aktív betegség esetén pedig 3 havonta szükséges vérvétel a vérképzés általános felmérésére (vérkép, szérumvas, ferritin). Kiterjedt vékonybél vagy terminális ileum-reszekción átesett betegeknél macrocytosis esetén legkésőbb évente mérni kell a folsav és a B12-vitamin szérumszintjét (8). A gyulladás és a vasanyagcsere szoros kapcsolatban áll egymással, így a CRP mérése nemcsak a betegség aktivitása, hanem a vasanyagcsere monitorozása szempontjából is meghatározó. Amennyiben a vizsgálatok során vérszegénység igazolódik, meg kell határozni a vvt-k átlagos térfogatát, méret szerinti eloszlását (RDW), a transferrin-szaturációt és a reticulocytaszámot is. Szükség esetén a vizsgálatokat további mérésekkel is kiegészíthetjük (haptoglobin, hipokróm sejtek aránya, reticulocyták Hb-tartalma, LDH, szolubilis TRF-receptor, kreatinin, karbamid) (8) (1. ábra).

 

Vashiányos vérszegénység

A vaskészlet kb. 70%-a Hb-ban, 20%-a vasraktárakban (ferritin, hemosziderin), 10% myoglobinban és 0,1% transferrinhez kötve van. A szervezet napi vasszükséglete férfiak esetén 1 mg, menstruáló nők esetén 2 mg, terhességben 3 mg (9). A szervezet vasmennyisége csak a felszívódás mértékétől függ, nincs kiválasztó mechanizmusa. A táplálékkal bevitt vas kb. 10%-a szívódik fel, amely szükség esetén 20%-ra emelkedhet. Étkezés során a vas kétféle formában kerül a szervezetbe, haemhez kötve vagy nem haemhez kötve. A táplálékban haemhez kötött vas biológiai hasznosulása ugyan magasabb, de a nem haemhez kötött vas mennyisége jóval nagyobb, így a vasszükségletet a szervezet ebből tudja fedezni. A nem haemhez kötött, ferri (Fe3+) vasat az enterocyták felszínén lévő ferrireduktáz enzim ferro (2+) ionná alakítja, amely így már könnyen bejut a sejtbe a speciális vastranszportereken. Az enterocytákból és a reticuloendothelialis rendszerből (RES) a vas a vérbe a hepcidin által szabályozott ferroportin segítségével kerül. Hepcidin képződését negatív visszacsatolással a magas plazma vasszint fokozza. A vérben a vas ismét oxidálódik és transferrinhez kapcsolódik, amely tovább szállítja a sejtekhez. A képződött vas-transferrin komplexet az erythropoeticus sejteken lévő transferrin-receptorok kötik meg. A transferrin-receptorok egy része a membránról leválik és a vérben szolúbilis transferrin-receptorként (sTfR) mérhető, ami arányos a transferrin-receptorok összességével (10). A vas ferritinként és hemosziderinként raktározódik különböző szövetek (máj, csontvelő, lép) parenchimájában és RES-ében (2. ábra).

Vérszegénység leggyakoribb formája a vashiányos vérszegénység (80%). Európában a nők 10%-a szenved vashiányban (9). Vashiány főleg a reproduktív korú nőket érinti, amely oka a fokozott szükséglet (menstruáció, terhesség, szoptatás). Kezdetben a vasraktárak (ferritin, hemosziderin) csökkennek és a felszívódás (hepcidinszint csökken, ferroportin mennyisége nő) 15-20%-ra fokozódik, prelátens vashiány alakul ki. Mivel a vas a szervezet valamennyi sejtjének fontos eleme, klinikai tünetek (gyengeség, étvágytalanság, alvászavar, kognitív funkciócsökkenés, fejfájás, hajhullás, libidócsökkenés, bőrelváltozások) már ekkor megjelenhetnek (11). Ezt később látens vashiány (szérum vasszint, transferrin-szaturáció csökkenése, transferrin és szolubilis transferrin-receptor mennyiségének növekedése) követi. Végül valódi vashiány, microcytaer (MCV Gyulladásos bélbetegekre a felszívódási zavar, a vérzés következtében fokozott vérvesztés és a krónikus gyulladás okozta vasanyagcsere-zavar jellemző. A vashiányt a vasraktárak felmérésével, a ferritinszint meghatározásával érdemes kezdeni. Remisszió esetén 30 mcg/l alatti szérum ferritinszint vashiányt mutat. Gyulladás esetén a ferritinszint megnőhet, ezért ez a határ aktív betegség esetén 100 mcg/l (8). A szolúbilis transferrin-receptor koncentrációját csak a szervezet vaséhsége határozza meg, a gyulladás nem befolyásolja (10). Az utóbbi időben megjelent metaanalízisek szerint a sTfR és sTfR/log ferritin index segítségével különbséget lehet tenni vashiányos és krónikus betegségekhez kapcsolt vérszegénység között (12–14). Amennyiben a sTfR/log ferritin >2, akkor vashiánnyal állunk szemben (12).
Az ECCO ajánlása alapján vashiányos vérszegénység esetén vaspótlás szükséges minden gyulladásos bélbetegben. Cél a vérszegénység korrekciója és a vasraktárak feltöltése, ami általában több hónapot vesz igénybe. Aktív betegségben, korábbi orális vaskezelés során kialakult jelentős mellékhatások, súlyos vérszegénység (Látens vashiány kezelése korántsem ilyen egyszerű, sajnos továbbra sem áll rendelkezésre elég adat a dózisok pontos meghatározásához. Az ECCO konszenzus alapján legalább 500-1000 mg-ot kell adni (17). Gyulladásos bélbetegeknél a túladagolás veszélye igen kicsi, ha azonban a transferrin-szaturáció meghaladja az 50%-ot vagy a ferritinszint magasabb lesz, mint 800 mcg/l-t, akkor abba kell hagyni a vaskezelést (8).
Orális vaspótlás enyhe vérszegénység (110–119 g/l nem terhes nőkben, 110–129 g/l férfiakban), klinikailag inaktív betegek esetén alkalmazható, kivéve, ha a betegnél korábbi orális vaspótlás mellékhatásokat okozott (8). Az orális vaspótlás során kialakuló mellékhatások dózisfüggőek és főleg ferroszulfát készítményekkel történt kezelés alkalmával jelentkeztek. Az újabb készítmények mellékhatás-profilja jobbnak bizonyult. A vas az orális készítményekből csak kis mértékben szívódik fel a tápcsatornából. Nagyobb része tovább jut, nyálkahártya-sérülést okozhat, fokozza a gyulladást és a carcinogenesist, megváltoztathatja a bél baktériumflóráját. Alapvetően F2++ vasat kell alkalmazni úgy, hogy az elemi vas mennyisége ne haladja meg a napi 100 mg-ot (8). Magasabb dózis több mellékhatással jár és rosszabb beteg-együttműködést eredményez.
Bár az ECCO 70 g/l Hb-szint alatt transzfúziót javasol, egyetért abban, hogy általános szabály a transzfúzió szükségességére nincs, mindig egyénileg mérlegelendő.

A sikeres kezelést követően a vérszegénység hamar visszatérhet ezért kontroll vérvétel (Hb, transferrin-szaturáció, ferritin, CRP) 3 havonta szükséges a vaspótlást követő 1 évig. Kezelés végi ferritinszint jó előrejelzője a vérszegénység visszatérésének (8). A kezelés hatékonyságának megítélésére viszont kevésbé jó, mivel vaskezelés hatására nő a szintézise (18). Vérszegénység ismételt kialakulásának megelőzéséhez törekedni kell arra, hogy a kezelés végére a ferritin szintje magasabb legyen 400 mcg/l-nél (19). Ha ismét 100 mcg/l alá csökken újabb vaskezelés javasolt (17). Tartós, kezelésre nem reagáló vashiány hátterében aktív betegség is állhat. Amennyiben aktív betegség igazolódik, egyidejűleg az alapbetegséget is kezelni kell (8).

 

Nem vashiányos vérszegénység

Annak függvényében, hogy milyen a gyakoriságuk, gyulladásos bélbetegekben a nem vashiányos vérszegénységet három csoportra osztjuk (8). Gyulladásos bélbetegségben gyakran fordul elő kónikus betegséghez társult vérszegénység, alkalomszerűen B12-vitamin-, folsavhiány és gyógyszer indukálta vérszegénység, ritkán hemolízis, myelodysplasia, aplasztikus anémia, glükóz-6-foszfát dehidrogenáz defektus.

 

Krónikus megbetegedéseket kísérő vérszegénység

Krónikus megbetegedéseket kísérő vérszegénység, anémia (KBA) egy gyulladásos válaszreakció, amely társulhat fertőzéses, autoimmun eredetű gyulladásokhoz és daganatos megbetegedésekhez egyaránt.
A vasanyagcserét meghatározó transzporter, a ferroportin kifejeződését egy hepcidin nevű hormon szabályozza, ami egyben akutfázis-fehérje is. Hepcidinszint mérése jelenleg igen költséges, azonban szintje jól korrelál a CRP-szintekkel (20). Gyulladás során a megnövekedett IL-6-szint órák alatt növeli a hepcidin mennyiségét, amely hatására a ferroportin lizoszomális lebontása fokozódik. A ferroportin degradációjával jelentősen csökken a vas felszívódása és felszabadulása a RES makrofágokból. Ha a citokinhatás tartós marad, akkor funkcionális vashiány alakul ki. A szervezet fő vasraktár molekulája a ferritin, ami szintén akutfázis-fehérje. Gyulladásos reakciók és IL-6 hatására a vérben emelkedik a szérumszintje (21). A vastranszport egyik fő eleme, a transferrin pedig fordított akutfázis-fehérje. A vörösvértestek éréséhez nélkülözhetetlen eritropoetin (EPO) termelődését a hypoxia és az alacsony hemoglobinszint növeli, de a gyulladásos citokinek (IL-1 és TNFα) gátolják. A TNFα emellett beindítja a vörösvérsejtek apoptózisát, jelenlétében a vérszegénység hiporegeneratív marad (21). Ezek alapján is látható, hogy a vasanyagcsere és a gyulladásos folyamatok szoros kapcsolatban állnak egymással. Gyulladás hatására a szervezetben lévő vasraktárak átrendeződnek, csökken a vas felszívódása, lassul a vas anyagcseréje és az erythropoesis (22). A folyamat normocytaer, normokróm hiporegeneratív vérszegénységhez vezet, de krónikus esetben microcytaer, hipokrómmá válhat.
Gyulladásos bélbetegekben az optimalizált kezelés és vaspótlás ellenére perzisztáló vérszegénység esetén a tüneteket főleg krónikus betegségekhez társult immunfolyamat okozza. Ilyenkor a kezelést ki kell egészíteni a relatív eritropoetinhiány korrekciójával, rekombináns géntechnológiával előállított eritropoetin készítményekkel (8). Vesebetegekben és daganat kezelése során alkalmazott eritropoetin kezelés célértéke 120 g/l Hb-szint elérése, efelett a mellékhatások (vénás trombózis, kardiovaszkulásis események) szignifikánsan fokozódnak (8). IBD-ben eritropoetin kezelés hatékonyan növelte a Hb-szintet és javította a betegek életminőségét is (23–26). Mivel IBD-ben egyelőre nem áll rendelkezésre hosszú távú adat, így az ECCO vesebetegek kezelése kapcsán történt megfigyelések alapján határozza meg a kezelés cél­értékét (8). A kezelés hatására funkcionális vashiány alakul ki, amelyet vaspótlással kell kiegészíteni. Mivel a vas felszívódása a magas hepcidinszint miatt lecsökkent ferroportin csatornákon keresztül nem tud megvalósulni, így az intravénás forma lehet csak hatékony (27).
Két nagy, randomizált, placebokontrollált vizsgálatban az infliximab kezelés szignifikánsan javította a hemoglobinszintet (28, 29). Más tanulmányokban a szérum eritropoetin és a sTfR szinteket is hatékonyan növeli (30).

 

B12-vitamin- és folsavhiány és kezelése

A folsav és a B12-vitamin (cobalamin) fontos szerepet játszik a DNS-szintézis prekurzorainak képzésében. A folsav a nukleotid képzés koenzime. A B12-vitamin a nukleotidok metilációjához szükséges, nélküle zavart szenved a folsav szintézise is. Hiányuk elsősorban a leggyorsabban osztódó (csontvelő) sejtek esetében okoz problémát. Az erythropoesis megalo­blastos átalakuláson megy át, macrocytaer vérképzés, súlyos esetben vérszegénység alakul ki. B12-vitamin emellett több anyagcsere-folyamat esszenciális koenzime. Hiányában károsodik a zsíranyagcsere és kóros zsírsavak szaporodnak fel, amelyek a neuronális lipidekbe épülve központi idegrendszeri tüneteket okoznak (1). A B12-vitamin felszívódása egy igen összetett folyamat, nagymértékben függ az emésztőrendszer működésétől, ezért Crohn-betegek és kiterjesztett vékonybél-reszekción átesett betegek esetén a B12-vitamin szérumszintjét gyakran kell monitorozni. A táplálékban előforduló B12-vitamin erős fehérje kötésben található, amelyet a gyomorban sósav hatására aktiválódó pepszin bont. Ezt követően a gyomor fősejtjei által termelt intrinszik faktorhoz kötődik, végül a komplex aktív kalciumfüggő transzporttal szívódik fel a terminális ileumban. A felszívódás mértéke az életkor előrehaladtával csökken. A szervezet jelentős B12-vitamin-raktárt tart fenn a májban, amely évekre, esetleg évtizedekre is elegendő lehet. A folsav a vékonybélben dekonjugálódik majd nagy része a jejunumban szívódik fel. A dekonjugációt bizonyos gyógyszerek (szulfaszalazin, orális fogamzásgátlók) gátolhatják (9).
Macrocytaer vérképzés (MCV >100 fl) esetén meg kell mérni a beteg folsav- és B12-vitamin-szintjét. Kombinált vas, B12-vitamin és folsavhiány esetén az MCV normális is lehet. Normális szérum folsavszint 4 ng/l feletti érték, folsavhiányról 2 ng/l alatt beszélünk (31). A kettő közötti tartományban érdemes mérni a vvt-k folsavszintjét is, amely képet ad a valódi folsavszükségletről. B12-vitamin szérumszintjének mérése jelentős szórást mutathat különböző laboratóriumi mérések között. Általában elfogadható, hogy 300 pg/ml felett normális a B12-vitamin-ellátottság, 200 pg/ml alatt pedig B12-vitamin-hiány áll fenn. Amennyiben köztes értéket kapunk, érdemes a beteg homocisztein-szintjének mérését is elvégezni. B12-vitamin a homocisztein-metionin metilációs átalakulásának kofaktora. Hiányában a vér homocisztein szérumszintje megemelkedik.
Folsavhiány esetén csak a vérszegénységhez társuló klinikai tünetek jelentkeznek, de B12-vitamin-hiányban ez idegrendszeri problémákkal is társul. A neurológiai tünetek közül korán megjelenik a járásbizonytalanság, a mély- és a vibráció érzés zavara. Súlyos esetben parézist is okozhat. Emelkedett homociszteinszint növeli a demencia kialakulásának esélyét és a kardiovaszkuláris kockázatot (31).
A vérszegénységet – még felszívódási zavar esetén is – napi 1-5 mg orális folsav pótlásával normalizálhatjuk (31). A kezelést addig folytatjuk, amíg hematológiai zavar teljes mértékben helyreáll, ez általában 1-4 hónapot vesz igénybe. Fontos, hogy a kezelés megkezdése előtt felmérjük a B12-vitamin-ellátottságot, ugyanis hiányában a neurológiai tünetek fokozódhatnak. A B12-vitamin-pótlásra leginkább a parenterális, izomba adható készítmények terjedtek el. Először 1 hétig napi 1000 mcg-ot, majd ezt a mennyiséget hetente négy hétig kell alkalmazni (31). Ha a hiányt kialakító betegség nem szüntethető meg (pl. terminális ileumreszekció), akkor havonta 1000 mcg fenntartó kezelés szükséges a beteg élete végéig. Betegenként alkalmazhatunk ettől eltérő, személyre szabott adagolási módot, amit a beteg szérumszintjeihez igazítunk, bár a B12-vitamin vizelettel gyorsan kiürül, túladagolás nem valószínű, következményei elhanyagolhatóak. Alacsonyabb dózis esetén viszont a hatás is később alakul ki. Neurológiai tünetek kezelésére magasabb dózis alkalmazása javasolt (32). B12-vitamin-pótlás hatására a metionin-szintáz enzim aktiválódik és a folsav-anyagcsere is normalizálódik, a folsav viszonylagos hiánya folsav adása nélkül is megszűnhet. A szájon át bevihető szintetikus B12-vitamin szabad formában könnyen felszívódik. Néhány randomizált klinikai vizsgálatban a nagy dózisú (1000-2000 mcg/nap) orális B12-vitamin adása ugyanolyan hatékonynak bizonyult, mint az izomba adható forma (33–35). Sajnos a piacon elérhető multivitaminok, illetve B12-vitamint tartalmazó készítmények a szükséges mennyiség töredékét tartalmazzák.
A kezelés hatására az emelkedett szérumvas, indirekt bilirubin és az LDH gyorsan, az első 1-2 napban csökkenni kezd. A vvt-képzés is a normoblastossá válik. A beteg közérzete jóval a vérszegénység megszűnte előtt javul. A reticulocyták száma 4-5. napon robbanásszerű növekedésnek indul, az ún. reticulocyta csúcs körülbelül egy hét múlva várható. A folyamatot 10 napon belül a hemoglobin-koncentráció emelkedése és általában nyolc héten belül normalizálódása követi (36). A jelentős sejtnövekedés következményeként hypokalaemia és relatív vashiány is megjelenhet. Ebben az időszakban átmenetileg thrombocytosis, trombózisveszély alakulhat ki. A neurológiai tünetek lassabban, a 3. hónapra javulnak, de további javulás várható még egy évig is (37, 38). A javulás mértéke fordítottan arányos a betegség időtartamával és súlyosságával. Válaszhiány további betegségre pl. egyidejű vashiányra, fertőzésre, csökkent pajzsmirigyműködésre vagy daganatos folyamatra utalhat.

 

Gyógyszer indukálta vérszegénység

Az azathioprin és a 6-merkaptopurin igen hatékonyak gyulladásos bélbetegség kezelésében. Ezekből a thiopurin származékokból a sejtekben thioguanin nukleotidok képződnek, amik felhalmozódnak és gátolják a sejtek DNS-szintézisét és javítását, ami végül a lymphocyták sejtosztódásának a gátlásához vezet. Ez a hatás a gyorsan osztódó (csontvelői erythropoetikus) sejteken is érvényesül, amely következménye a macrocytaer vérképzés. Enyhe fokú makrocytosis a terápia monitorozására is használható, amennyiben a thiopurin metabolitok mérésére nincs lehetőségünk. Korábban pancytopenia, autoimmun hemolitikus anémia, leukopenia, trombocytopenia, macrocytosis és tiszta vörösvérsejt aplasia is előfordult már azathioprin kezelés hatására. Ha a vérszegénységnek nincs más oka, akkor a dózist lehet módosítani vagy mérlegelni kell a kezelés leállítását (8). Thiopurin származékok ritkán okoznak izolált vérszegénységet.
Szulfaszalazin szintén jól alkalmazható kezelési forma, viszont a vékonybélben kompetitív módon gátolja a folsav reduktáz enzimet, ami folsavhiányhoz és macrocytaer vérszegénységhez vezethet, folsav adásával azonban megelőzhető. Mellékhatásként ritkán hemolízist és apláziát is okozhat (39).

 

Következtetések

A vérszegénység nem betegség, hanem tünet! Gyulladásos bélbetegek új keletű vérszegénysége esetén a fela­datunk összetett (2. táblázat). Fel kell mérni a betegség aktivitását, ki kell zárni az infekció vagy daganat lehetőségét és meg kell vizsgálni az alkalmazott gyógyszereket. Jóllehet a vérszegénység korrekciója a klinikai aktivitástól függetlenül javítja az életminőséget, először az alapbetegséget kell kezelni. Transzfúziót csak végszükségben, súlyos klinikai tünetek, akutan kialakuló, terápia-refrakter vérszegénység esetén alkalmazzunk. Hangsúlyozandó, hogy a transzfúzió nem befolyásolja a betegség okát, alkalmazása nem helyettesíti a vas, az eritropoetin, a B12-vitamin és a folsav pótlását.

 

 

Irodalom

1. Selmeci L. A vörösvérsejt-rendszer (erythron) kórélettana, In: Szollár L editors. Kórélettan. Budapest: Semmelweis Kiadó; 2005.
2. WHO U, UNU. Iron Deficiency Anemia: Assessment, Prevention and Control. Report of a joint WHO/UNICEF/UNU consultation. In: World Health Organization. 1998. Geneva.
3. Lakatos L, Pandur T, David G, et al. Association of extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease in a province of western Hungary with disease phenotype: results of a 25-year follow-up study. World J Gastroenterol 2003; 9(10): 2300–2307.
4. Udvardy M, Altorjay I, Palatka K. [Hematologic aspects of inflammatory bowel diseases]. Orv Hetil 2001; 142(17): 883–886.
5. Antunes CV, Hallack Neto AE, Nascimento CR, et al. Anemia in inflammatory bowel disease outpatients: prevalence, risk factors, and etiology. Biomed Res Int 2015; 2015728925.
6. Portela F, Lago P, Cotter J, et al. Anaemia in Patients with Inflammatory Bowel Disease - A Nationwide Cross-Sectional Study. Digestion 2016; 93(3): 214–220.
7. Koutroubakis IE, Ramos-Rivers C, Regueiro M, et al. Five-Year Period Prevalence and Characteristics of Anemia in a Large US Inflammatory Bowel Disease Cohort. J Clin Gastroenterol 2016; 50(8): 638–643.
8. Dignass AU, Gasche C, Bettenworth D, et al. European consensus on the diagnosis and management of iron deficiency and anaemia in inflammatory bowel diseases. J Crohns Colitis 2015; 9(3): 211–222.
9. Germing U, Hematologie, In: Herold G editors. Herold: Innere medizin. Köln: Arzt für innere medizin; 2004.
10. Beguin Y. Soluble transferrin receptor for the evaluation of erythropoiesis and iron status. Clin Chim Acta 2003; 329(1–2): 9–22.
11. Kristóf T. Anaemiák, In: Ágota Kovács LL editors. Gyulladásos bélbetegségek. Budapest; 2011.
12. Skikne BS, Punnonen K, Caldron PH, et al. Improved differential diagnosis of anemia of chronic disease and iron deficiency anemia: a prospective multicenter evaluation of soluble transferrin receptor and the sTfR/log ferritin index. Am J Hematol 2011; 86(11): 923–927.
13. Oustamanolakis P, Koutroubakis IE. Soluble transferrin receptor-ferritin index is the most efficient marker for the diagnosis of iron deficiency anemia in patients with IBD. Inflamm Bowel Dis 2011; 17(12): E158–159.
14. Infusino I, Braga F, Dolci A, et al. Soluble transferrin receptor (sTfR) and sTfR/log ferritin index for the diagnosis of iron-deficiency anemia. A meta-analysis. Am J Clin Pathol 2012; 138(5): 642–649.
15. Ganzoni AM. Intravenous iron-dextran: therapeutic and experimental possibilities. Schweiz Med Wochenschr 1970; 100(7): 301–303.
16. Evstatiev R, Marteau P, Iqbal T, et al. FERGIcor, a randomized controlled trial on ferric carboxymaltose for iron deficiency anemia in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2011; 141(3): 846–853 e841–842.
17. Evstatiev R, Alexeeva O, Bokemeyer B, et al. Ferric carboxymaltose prevents recurrence of anemia in patients with inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11(3): 269–277.
18. Ali M, Rigolosi R, Fayemi AO, et al. Failure of serum ferritin levels to predict bone-marrow iron content after intravenous iron-dextran therapy. Lancet 1982; 1(8273): 652–655.
19. Kulnigg S, Teischinger L, Dejaco C, et al. Rapid recurrence of IBD-associated anemia and iron deficiency after intravenous iron sucrose and erythropoietin treatment. Am J Gastroenterol 2009; 104(6): 1460–1467.
20. Semrin G, Fishman DS, Bousvaros A, et al. Impaired intestinal iron absorption in Crohn's disease correlates with disease activity and markers of inflammation. Inflamm Bowel Dis 2006; 12(12): 1101–1106.
21. Egyed M. Az idült betegségekhez társuló anaemiák okai és kezelési lehetőségei. LAM 2009; 19(03): 177–182.
22. Cavill I, Auerbach M, Bailie GR, et al. Iron and the anaemia of chronic disease: a review and strategic recommendations. Curr Med Res Opin 2006; 22(4): 731–737.
23. Gasche C, Dejaco C, Waldhoer T, et al. Intravenous iron and erythropoietin for anemia associated with Crohn disease. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1997; 126(10): 782–787.
24. Gasche C, Dejaco C, Reinisch W, et al. Sequential treatment of anemia in ulcerative colitis with intravenous iron and erythropoietin. Digestion 1999; 60(3): 262–267.
25. Koutroubakis IE, Karmiris K, Makreas S, et al. Effectiveness of darbepoetin-alfa in combination with intravenous iron sucrose in patients with inflammatory bowel disease and refractory anaemia: a pilot study. Eur J Gastroenterol Hepatol 2006; 18(4): 421–425.
26. Schreiber S, Howaldt S, Schnoor M, et al. Recombinant erythropoietin for the treatment of anemia in inflammatory bowel disease. N Engl J Med 1996; 334(10): 619–623.
27. Auerbach M, Ballard H, Trout JR, et al. Intravenous iron optimizes the response to recombinant human erythropoietin in cancer patients with chemotherapy-related anemia: a multicenter, open-label, randomized trial. J Clin Oncol 2004; 22(7): 1301–1307.
28. Braun J, van der Heijde D, Doyle MK, et al. Improvement in hemoglobin levels in patients with ankylosing spondylitis treated with infliximab. Arthritis Rheum 2009; 61(8): 1032–1036.
29. Doyle MK, Rahman MU, Han C, et al. Treatment with infliximab plus methotrexate improves anemia in patients with rheumatoid arthritis independent of improvement in other clinical outcome measures-a pooled analysis from three large, multicenter, double-blind, randomized clinical trials. Semin Arthritis Rheum 2009; 39(2): 123–131.
30. Katsanos K, Cavalier E, Ferrante M, et al. Intravenous iron therapy restores functional iron deficiency induced by infliximab. J Crohns Colitis 2007; 1(2): 97–105.
31. Stanley LS. Diagnosis and treatment of vitamin B12 and folate deficiency. 2016 2016; Available from: https://www.uptodate.com/contents/diagnosis-and-treatment-­of-­vitamin-­b12-and-folate-deficiency?source=search_result&search=b12%20deficiency&selectedTitle=1~150.
32. Vasconcelos OM, Poehm EH, McCarter RJ, et al. Potential outcome factors in subacute combined degeneration: review of observational studies. J Gen Intern Med 2006; 21(10): 1063–1068.
33. Butler CC, Vidal-Alaball J, Cannings-John R, et al. Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency: a systematic review of randomized controlled trials. Fam Pract 2006; 23(3): 279–285.
34. Bolaman Z, Kadikoylu G, Yukselen V, et al. Oral versus intramuscular cobalamin treatment in megaloblastic anemia: a single-center, prospective, randomized, open-label study. Clin Ther 2003; 25(12): 3124–3134.
35. Kuzminski AM, Del Giacco EJ, Allen RH, et al. Effective treatment of cobalamin deficiency with oral cobalamin. Blood 1998; 92(4): 1191–1198.
36. Antony AC, Megaloblastic anemias. In: R Hoffman EBE, SJ Shattil editors. Hematology: Basic principles and practice. New York; 2005.
37. Healton EB, Savage DG, Brust JC, et al. Neurologic aspects of cobalamin deficiency. Medicine (Baltimore) 1991; 70(4): 229–245.
38. Kumar N. Neurologic aspects of cobalamin (B12) deficiency. Handb Clin Neurol 2014; 120915–926.
39. Taffet SL, Das KM. Sulfasalazine. Adverse effects and desensitization. Dig Dis Sci 1983; 28(9): 833–842.